Эндокринная регуляция

Значительная часть материала взята из следующих книг:

- Р. Шмидт, Г. Тевс «Физиология человека» в 3 томах, 2-е издание; М.: «Мир», 1996.

-В.М. Кеттайл, Р.А. Арки «Патофизиология эндокринной системы». М.: Бином, 2007 – 336с.

- Д. Вуд, Б. Гристейн «Наглядная эндокринология» / пер. с англ. под редакцией Г.А.Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медия, 2008 – 120с.

- И.И. Дедов, В.И. Дедов «Биоритмы гормонов».  М.: Медицина, 1992. - 255с.

- В.А. Дубинин, А.А. Каменский, М.Р. Сапин, В.И. Криоглазов «Регуляторные системы организма человека». М.: Дрофа, 2003 - 368с.

- Н.А. Власов, А.М. Вейн, Ю.А. Александровский «Регуляция сна».  М.: «Наука», 1983 – 231 .

- другие.

А так же с сайтов www.it-med.ru , www.slovari.yandex.ru и других.

_______________

Оглавление:

1. Гормоны, как носители информации;
2. Гипоталамус, как главный регулятор гомеостаза;
3. Гипоталамо-гипофизарная система;
4. Система щитовидной железы;
5. Гипофизарно-адренокортикальная система;
6. СТГ (гормон роста);
7. Гипофизарно-половая система;
8. Гипофизарно-половая система, продолжение: женский репродуктивный гомеостаз;
9. Гормоны шишковидной железы (эпифиза);
10. Биоритмы гормонов.

(Разделов 8-10 пока нет в наличии).

____________

В этой статье не описываются следующие гормоны:

1. Гормоны симпатоадреналовой системы (катехоламины) рассматриваются в статье «Вегетативная регуляция».
2. Гормоны поджелудочной железы  (инсулин и глюкагон) будут рассматриваться в статье «Основы обмена веществ» (позже).
3. АДГ (вазопрессин), минералкортикоиды (альдостерон), соединения ренин-ангиотензивной системы, а так же паратгормон, кальцитонин и тималин, будут рассматриваться в материалах по водно-электролитному и кислотно-основному балансу (позже).
4. Опиоидные пептиды, которые так же можно считать гормонами, рассматриваются в статье «Основы физиологии ЦНС» (позже).

 

---

 

1. Гормоны как носители информации

Эндокринологией называется область физиологии, связанная с изучением гормонов.

Функции гормонов

Гормоны - это продукты внутренней секреции, т.е. химические вещества, которые вырабатываются специализированными железами, выде­ляются в кровь и разносятся ею по телу. Гормоны служат хи­мическими носителями информации; достигнув ор­гана-мишени, они оказывают на него специфическое воздействие. Специфичность действия гормонов обеспечивается присутствием в клетках молекул-рецепторов. Рецепторами соответствующего гормо­на обладают только клетки органа-мишени, спо­собные благодаря этому «считывать» химически закодированную информацию. При этом эффекты на разные органы могут отличаться.

Под влиянием гормонов находятся те функции организма, для запуска или регуляции которых требуются минуты или часы. Таким образом, пе­редача гормональной информации осуществляется в десятки раз медленнее, чем нервная передача, позволяющая организму немедленно реагировать на факторы окружающей среды или внутренние функциональные изменения.

Образование гормонов

Гормоны вырабатывают­ся секреторными клетками. Такие клетки либо образуют компактные органы (железы), либо раз­бросаны по одной или в виде скоплений внутри органов, предназначенных для синтеза гормонов. Образовавшиеся гормоны хранятся в гранулах -внутриклеточных органеллах, отделенных от цито­плазмы мембраной. В ответ на специфический стимул гормон высвобождается, мембрана гранулы сли­вается с плазматической мембраной и в месте слияния образуется отверстие, через которое мо­лекулы гормона выбрасываются в межклеточное пространство. Этот процесс называется экзоцитозом. Процесс экзоцитоза гормонов из секреторных клеток подобен высвобождению нейромедиаторов из нервных оконча­ний.

Классификация гормонов по механизмам действия

Все гормоны представляют собой либо белки, либо липиды (жиры).

Главное условие осуществления всех эндокринных функций - это при­сутствие в клетках-мишенях специфических рецепторов, позволяющих клетке реагировать на определенный гормон. При взаимодействии гормона с рецептором, находящимся в цитоплазме, в ядре или на поверхности плазматической мем­браны, образуется гормон-рецепторный комплекс. Существуют два механизма действия гормонов, принципиально различающихся по признаку того, где образуется гормон-рецепторный комплекс - внутри клетки или на ее поверхности.

В результате сочетания деления гормонов по строению, и в зависимости от локализации рецепторов в клет­ках-мишенях, все гормоны можно разделить на три группы:

1. Стероиды (гормоны липидной природы).

Будучи жирорастворимыми, они легко проникают через клеточную мембрану и взаимодействуют с рецепторами, локализованными внутри клетки, - как правило, в цитоплазме.

2. Белковые и пептидные гормоны.

Они состоят из аминокислот и по сравнению с гормонами липидной природы имеют более высокую молекулярную массу и менее липофильны, из-за чего с трудом проходят через плазматическую мембрану. Рецепторы этих гормонов находятся на поверхности клеточной мембраны, так что белковые и пептидные гормоны в клетку не проникают.

3. Тиреоидные гормоны (гормоны щитовидной железы) низкомолекулярные, об­разованны двумя аминокислотными остатками, связанными между собой эфирной связью. Эти гормоны легко проникают во все клетки тела и взаимодействуют с рецепторами, локализован­ными в ядре.

Одна и та же клетка может иметь рецепторы всех трех типов, т.е. локализо­ванные в ядре, цитозоле и на поверхности плаз­матической мембраны. Кроме того, в одной и той же клетке могут присутствовать разные рецепторы одного типа; например, на поверхности клеточной мембраны могут находиться рецепторы разных пептидных и/или белковых гормонов. См. рис 1:

Рис. 1. Механизмы действия разных типов гормонов. Три эндо­кринные клетки секретируют в межклеточное простран­ство в непосредственной близости от капилляров гор­моны А, Б и В. Молекулы гормонов диффундируют в кровеносный сосуд и доставляются кровью к клеткам-мишеням, содержащим рецепторы этих гормонов. Гор­мон А взаимодействует с рецептором, находящимся на поверхности плазматической мембраны. Гормон-рецепторный комплекс стимулирует образование вторич­ного посредника, который индуцирует ответ клетки. Гормон Б взаимодействует с рецептором, находящимся в цитоплазме. Образующийся комплекс транслоцируется в ядро и воздействует на геном (например, изменяет синтез ядерной ДНК), что приводит к изменению синте­за белка. Гормон В взаимодействует с рецептором, локализованным в ядре, т.е. действует практически так же, как гормон Б, с той только разницей, что его рецептор исходно локализован в ядре.

Гормон-рецепторный комплекс, образующийся внутри клетки, может непосредственно влиять на экспрессию генетической информации, т.е. сам оказывает действие на геном и в результате на процессы синтеза в клетке (рис.2). Таким об­разом, гормон-рецепторный комплекс может индуцировать или подавлять синтез белка.

Рис. 2. Взаимодействие гормона с внутриклеточ­ным рецептором. Гормон диффундирует через плазма­тическую мембрану и взаимодействует с рецептором. Гормон-рецепторный комплекс переносится в ядро и действует на синтез ДНК, изменяя скорость транскрип­ции и количество информационной (матричной) РНК (мРНК). Увеличение или уменьшение количества мРНК влияет на синтез белка в процессе трансляции, что приводит к изменению функциональной активности клетки.

 

Иначе действует гормон-рецепторный комплекс, образующийся на поверхности клетки. Взаимодей­ствие гормона с рецептором, локализованным на плазматической мембране, влияет на активность клетки посредством сложного биохимического ме­ханизма, как правило, с участием второго посред­ника внутри клетки.

Наиболее известным примером активации второго посредника служит образова­ние циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Гормон-рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, которая ка­тализирует дефосфорилирование АТФ и превраще­ние его в цАМФ (рис. 3). На последующих этапах цАМФ влияет на функциональную активность клет­ки. Например, цАМФ может изменять прони­цаемость клеточной мембраны для ионов, и тогда в ответ на гормональный стимул меняется скорость клеточной секреции.

К числу других веществ, способных, по-види­мому, действовать в качестве вторых посредни­ков, относятся циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), кальмодулин и фосфоинозитол. В случае этих соединений высокоспецифичное действие гормон-рецепторного комплекса на клетку опосредо­вано неспецифическим внутриклеточным механиз­мом-образованием одного или нескольких вторых посредников.

Рис. 3. Механизм действия гормона, образующего комплекс с рецептором, локализованным на плазмати­ческой мембране. Достигнув рецептора и взаимодей­ствуя с ним, гормон вызывает его трансформацию. Трансформация приводит к активации аденилатциклазы, также локализованной в плазматической мембране. Аденилатциклаза катализирует дефосфорилирование АТР с образованием сАМР. сАМР вызывает в клетке разнообразные эффекты, которые приводят в конечном счете к физиологическому ответу клетки. (АТР-адено-зинтрифосфат, АТФ; сАМР-циклический аденозинмонофосфат, цАМФ)

 

Режимы секреции и хранения гормонов

Секреция гормонов может происходить в различных режимах. Многие железы секретируют небольшие количества гормона постоянно – базальный уровень секреции. Этот уровень может изменяться под воздействием сигналов, стимулирующих или подавляющих наработку и высвобождение гормона.

Концентрация гормона в крови обычно определяется скоростью секреции, а не клиренсом (выведением) или инактивацией гормона. Скорость высвобождения гормона зависит от скорости его синтеза.

Как правило, запасаются только небольшие количества гормона. Стероидные гормоны обычно не храниться в вырабатывающих их клетках, проходят через клеточную мембрану и покидают ее вскоре после синтеза. Ги­пофиз и эндокринная часть поджелудочной железы имеют небольшой запас поли­пептидных гормонов, хранящихся в гранулах; в ответ на стимуляцию выработка гормонов возрастает. Есть лишь два, но важных исключения из концепции огра­ниченного хранения и продукции по требованию: относительно большие запасы тиреоидного гормона в щитовидной железе и витамина D в жировой ткани, кото­рые обеспечивают защиту от дефицита йода и инсоляции соответственно.

Транспорт гормонов

После секреции большинство водорастворимых гормонов циркулируют в плазме в растворенном виде.

Гормон щитовидной железы и менее растворимые стероидные гормоны транспортируются белками-переносчиками. Участки связывания на молекулах белков-переносчиков удерживают молекулы гормона в состоянии динамического равновесия с не­большим количеством свободного, или несвязанного, гормона. Транспортный белок играет роль депо готового гормона. В большинстве случаев только свободный, или несвязанный, гормон входит в клетку-мишень или взаимодействует с ней. Когда несвязанный гормон входит в клетку, он замещается гормоном, высвобо­дившимся из комплекса с транспортным белком.

Альбумин и транстиретин (ранее называв­шийся преальбумином) — общие, неспецифические транспортные белки, в то вре­мя как тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и тестостерон-эстрогенсвязывающий глобулин (глобулин, связывающий половые гормоны [ГСПГ]) представляют собой специфические транс­фертные белки, имеющие уникальные места связывания с высокой аффинностью (сродством) к транспортируемым гормонам.

Скорость клиренса гормона, связанного с транспортным белком, зависит от силы связывания: чем выше аффинность, тем ниже скорость клиренса. Гормоны обычно или метаболизируются в печени, или несвязанные молекулы гормонов выводятся почками, или имеют место оба механизма клиренса. Связывающая способность большинства транспортных белков превышает физиологические концентрации гормона, который они связывают. Поэтому, когда гормоны вырабатываются в избытке или вводятся в фармакологических дозах, количество потен­циально доступного гормона значительно.

Белковые гормоны имеют относительно короткий период полусуществования: от нескольких минут до часа. Помимо связывания с рецептором и выведения гормона из циркуляции, ферментные системы быстро инактивируют белковые гормоны, благодаря чему последние способны передавать информацию и при бы­стро меняющихся условиях. Гормон щитовидной железы и стероидные гормоны, преимущественно благодаря их связыванию с белками, имеют более длинные пе­риоды полу существования. Важно отметить, что время воздействия гормона на ткань-мишень по длительности больше, чем время присутствия гормона в крово­токе. Длительность эффекта тиреоидного гормона, высвобождаемого в ответ на стимуляцию щитовидной железы ТСГ, на несколько дней превышает время существования пускового гормона, ТСГ.

Концентрация гормонов в крови очень низка и измеряется для стероидных и тиреоидных гормонов в пико- и микромолях. Влияние гормонов на органы или ткани-мишени, несмотря на такие низкие концентрации обеспечивают несколько адаптационных механизмов. Ткани-мишени имеют специфические рецепторы, активно связывающие гормон. В большинстве случаев плотность (концентрация) этих рецепторов на основных клетках-мишенях очень высока. К тому же они обычно обладают высоким сродством к гормону и захватывают его молекулы из кровотока. Гормоны могут также доставляться к специфической мишени через систему ограниченной циркуляции. Глюкагон, например, высвобождается из под­желудочной железы в систему воротной вены и поступает к глюкагоновым рецепторам печени в относительно высоких концентрациях. Третьим механизмом уси­ления гормонального влияния является непосредственная диффузия гормона близлежащие клетки — паракринный эффект. Тестостерон, вырабатываемый клетками Лейдига в яичках, в высокой концентрации присутствует в близлежащих семявыносящих канальцах, обеспечивая сперматогенез. Местное образование гормона из предшественника, или прогормона, циркулирующего в крови, также служит механизмом усиления или фокусирования действия гормона. Тироксин (Т₄) дейодируется в трийодтирин (Т₃), активный гормон, в различных тканях, и в местах дейодирования имеются высокие концентрации Т₃.

Механизм действия

Было бы неправильно утверждать, что каждый конкретный гормон имеет одну ткань-мишень. Большинство гормонов воздействуют на многие ткани прямо или опосредованно, через взаимодействие с другими гормонами.

Действие большинства гормонов пептидной (аминокислотной) группы начи­нается со связывания с рецептором на наружной поверхности клеточной мембра­ны. Рецепторы представлены трансмембранными белками, имеющими внешний лиганд, или гормон-связывающий домен. Трансмембранная часть рецептора мо­жет пронизывать мембрану один или более раз, фиксируя молекулу рецептора. Внутриклеточный компонент рецептора — эффекторная часть молекулы — ини­циирует передачу сигнала (трансдукцию), когда гормон связывается с рецепто­ром. Описано большое количество способов внутриклеточной сигнализации, в том числе активация протеинкиназ, активация комплексов G-белка и открытие ионных каналов. Процесс передачи сигнала может протекать с участием вторич­ного, или внутриклеточного, посредника, такого как цАМФ. Множество внутри­клеточных процессов контролируется системами трансмембранных рецепторов.

Основное место действия стероидных (холестериновых) гормонов (стероид­ные гормоны, витамин D)— ядро клетки, а также рецепторы некоторых других  клеточных органелл, например, митохондрий.

Гормоны же щитовидной железы связываются только с рецепторами ядра клетки.

Распад гормонов

Белковые и пептидные гормоны быстро распадаются в организме при участии двух принципиально разных механизмов.

1. В различных органах (печени, легких, мозгу, почках) существует ряд ферментных систем, участвующих в расщеплении белковых и пептидных гормонов. Поскольку связывание гормона с рецептором обратимо, часть свя­завшихся с рецепторами молекул в конечном счете высвобождается и также подвергается ферментативному расщеплению.

2. Некоторые гормоны после взаимодействия с рецепторами подвергаются расщеплению внутри самой клетки-мишени, находясь в комплексе с рецептором, или после отщепле­ния от него; распад происходит в лизосомах.

 

2. Гипоталамус, как главный регулятор гомеостаза

Гомеостазом именуется динамическое равновесие внутренней среды организма. Принцип гомеостаза заключается в том, что при самых разнообразных состояниях организма, связанных с его приспособлением к резко изменяющимся условиям окружающей среды (например, при тепловых или холодовых воздействиях, при интенсивной физической нагрузке и так далее), внутренняя среда остается постоянной и параметры ее колеблются лишь в очень узких пределах.

Эндокринные железы взаимодействуют с другими регуляторными системами, в частности, с имунной и нервной. Тесная взаимосвязь нервной и эндокринной систем проявляется в том, что центральный орган системы эндокринных желез - гипоталамус, интегрирующий их функцию с деятельностью других систем организма, сам является частью ЦНС.

Поэтому гипоталамус играет весьма значительную роль  в контроле гомеостаза.  Он в участвует контроле работу эндокринной, иммунной, вегетативной нервной систем, терморегуляцию, обмен глюкозы, кальция и электролитов, инстинктивное поведение (пищевое, половое, материнское, оборонительное, эмоции), артериального давления и т.д.

Гипоталамус не до конца понятными механизмами контролирует работу островков Лангерганса и гомеостаз глюкозы, деятельность гормональных систем, обеспечивающих гомеостаз кальция (паратгормон, кальцитонин, витамин D3), натрия (альдостерон, ангиотензин-2, ренин).

Расположение и строение гипоталамуса

Гипоталамус представляет собой небольшой отдел головного мозга весом около 5 грамм.

Гипоталамус не обладает четкими границами, и поэтому его можно рассматривать как часть сети нейронов, протягивающейся от среднего мозга через гипоталамус к глубинным отделам переднего мозга, тесно связанным с филогенетически старой обонятельной системой. Гипоталамус является вентральным отделом промежуточного мозга, он лежит ниже (вентральнее) таламуса, образуя нижнюю половинку стенки третьего желудочка. Нижней границей гипоталамуса служит средний мозг, а верхней - конечная пластинка, передняя спайка и зрительный перекрест. Внешними ориентирами гипоталамической области являются спереди перекрест зрительных нервов (хиазма), по бокам – тракты зрительных нервов, сзади – маммилярные тела. Его передние границы простираются еще более кпереди и кверху от хиазмы.

Гипоталамус образован скоплениями нервных клеток, называемыми ядрами, участками белого вещества, то есть нервными волокнами и нейроглией. В гипоталамусе известно 42 пары ядер.

Гипоталамус описывается как «нейроэндокринная железа», потому что его ядра состоят в значительной степени из нейросекреторных клеток. Эти клетки способны (как нейроны) генерировать и передавать по своим аксонам нервные импульсы, и в то же время в их цитоплазме происходит синтез гормонов (либо пептидов, либор видоизмененных аминокислот). Гипоталамус не только производит, но и принимает как нервные, так и химические сигналы. Тем самым он регулируется как со стороны мозга, так и со стороны внутренней химической среды организма.

Мобильность гипоталамуса так же определяется тем, что он получает регуляторные сигналы из различных отделов ЦНС через широкий спектр нейротрансмиттеров. Причем там же обнаружены и ферментные системы катализирующие их биосинтез и метаболизм.

В поперечном направлении гипоталамус можно разделить на три зоны:

1) Перивентрикулярную;

2) Медиальную;

3) Латеральную.

Перивентрикулярная зона представляет собой тонкую полоску, прилежащую к третьему желудочку. В медиальной зоне различают несколько ядерных областей, расположенных в переднезаднем направлении. Преоптическая область филогенетически принадлежит к переднему мозгу, однако ее относят обычно к гипоталамусу.

От вентромедиальной области гипоталамуса начинается ножка гипофиза, соединяющаяся с адено- и нейрогипофизом. Передняя часть этой ножки носит название срединного возвышения. Там оканчиваются отростки многих нейронов преоптической и передней областей гипоталамуса, а также вентромедиального и инфундибулярного ядер; здесь из этих отростков высвобождаются гормоны, поступающие через систему портальных сосудов к передней доле гипофиза. Совокупность ядерных зон, в которых содержатся подобные гормон-продуцирующие нейроны, носят название гипофизотропной области.

Отростки нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер идут к задней доле гипофиза (эти нейроны регулируют образование и высвобождение окситоцина и АДТ, или вазопрессина). Связать конкретные функции гипоталамуса с его отдельными ядрами, за исключением супраоптического и паравентрикулярного ядер, невозможно.

В латеральном гипоталамусе не существует отдельных ядерных областей. Нейроны этой зоны диффузно располагаются вокруг медиального пучка переднего мозга, идущего в растрально-каудальном направлении от латеральных образований основания лимбической системы к передним центрам промежуточного мозга. Этот пучок состоит из длинных и коротких восходящих и нисходящих волокон.

 

Cвязи гипоталамуса

Гипоталамус имеет связи со всеми отделами мозга. Организация афферентных и эфферентных связей гипоталамуса свидетельствует о том, что он служит важным интегративным центром для соматических, вегетативных и эндокринных функций. Нейронная организация гипоталамуса, благодаря которой это небольшое образование способно управлять множеством жизненно важных поведенческих реакций и нейрогуморальных регуляторных процессов, остается загадкой.

Возможно, группы нейронов гипоталамуса, отвечающие за выполнение какой-либо функции, отличаются друг от друга афферентными и эфферентными связями, медиаторами, расположением дендритов и тому подобное. Можно предположить, что в малоизученных нами нервных цепях гипоталамуса заложены многочисленные программы. Активизация этих программ под влиянием нервных сигналов от вышележащих отделов мозга (например, лимбической системы) и сигналов от рецепторов и внутренней среды организма может приводить к различным поведенческим и нейрогуморальным регуляторным реакциям.

Известно, что нейроархитектоника (строение нейронных связей) гипоталамуса весьма разнообразна. Синаптическая структура его нейронов является уникальной, поскольку они носят почти произвольный характер, в результате чего каждый нейроцит может иметь функциональные связи с большим количеством окружающих его клеток. Возбуждение может распространяться не только по аксонам, но через ассоциативные связи практически в любом направлении, индуцируя практически бесконечное число вариантов замкнутых самовозбуждающихся цепей.

 

Латеральный гипоталамус образует двухсторонние связи с верхними отделами ствола мозга, центральным серым веществом среднего мозга и с лимбической системой. Чувствительные сигналы от поверхности тела и внутренних органов поступают в гипоталамус по восходящим спинобульборетикулярным путям, которые ведут в гипоталамус, либо через таламус, либо через лимбическую область среднего мозга. Остальные афферентные сигналы поступают в гипоталамус по полисинаптическим путям, которые пока еще не все идентифицированы.

Эфферентные связи гипоталамуса с вегетативными и соматическими ядрами ствола мозга и спинного мозга образованы полиснаптическими путями, идущими в составе ретикулярной формации.

Медиальный гипоталамус обладает двусторонними связями с латеральным, и, кроме того, он непосредственно получает сигналы от некоторых остальных отделов головного мозга. В медиальной области гипоталамуса существуют особые нейроны, воспринимающие важнейшие параметры крови и спинномозговой жидкости: то есть эти нейроны следят за состоянием внутренней среды организма. Они могут воспринимать, например, температуру крови, водноэлектролитный состав плазмы или содержание гормонов в крови.

Через нервные механизмы медиальная область гипоталамуса управляет деятельностью нейрогипофиза, а через гормональные - аденогипофиза. Таким образом, медиальная область служит промежуточным звеном между нервной и эндокринной системой.

 

Области гипоталамуса, раздражение которых приводит к поведенческим реакциям, широко перекрываются. В связи с этим пока еще не удалось выделить функциональные или анатомические скопления нейронов, отвечающих за то или иное поведение. Так, ядра гипоталамуса, выявляемые при помощи нейрогистологических методов, лишь приблизительно соответствуют областям, раздражение которых сопровождается поведенческими реакциями. Таким образом, нервные образования, обеспечивающие формирование целостного поведения из отдельных реакций, не следует рассматривать как четко очерченные анатомические структуры (на что могло бы натолкнуть существование таких терминов, как “центр голода” и “центр насыщения”).

Но раздражение некоторых определенных зон вызывает определенные реакции. Так, при раздражении каудального отдела гипоталамуса болевые раздражения вызывают лишь фрагменты оборонительного поведения. Это свидетельствует о том, что нервные механизмы оборонительного поведения находятся в задней части гипоталамуса.  Пищевое поведение, также связанное со структурами гипоталамуса, по своим реакциям почти противоположно оборонительному поведению. Пищевое поведение возникает при местном электрическом раздражении зоны, расположенной 2-3 мм дорсальнее зоны оборонительного поведения.

 

Регуляция гипоталамуса

1. Со стороны мозга

Об афферентных связях было сказано в подразделе выше. Отдельно стоит выделить следующее:

Гипоталамус связан мощными афферентными (к нему) связями с древними областями коры, лимбической системой, перегородкой. Информация, поступившая в гипоталамус  из обонятельной системы, участвует в формировании половых мотиваций. Через связь гипоталамуса и ретикулярной формацией ствола мозга реализуются стрессовые реакции организма.

К экстрагипоталамическим структурам, непосредственно участвующим в регуляции эндокринного гипоталамуса, прежде всего, относиться амигдалярный комплекс.

2. Со стороны внутренней среды

Гипоталамус непосредственно реагирует на изменения очень многих параметров, таких как:

- температура (через собственные рецепторы температуры, и рецепторы в других тканях);

- боль;

- чувство голода и насыщения;

- осмотический состав крови;

- кислотно-основной состав крови;

- уровень различных гормонов в крови;

- другие показатели крови.

 

Физиологические действия гипоталамуса

1. Генерация биоритмов

Супрахизмиотические ядра (СХЯ) гипоталамуса связаны с ретикулярной формацией ствола мозга, таламусом, ядрами промежуточного и спинного мозга и др. Сложилось твердое мнение, что СХЯ является ведущим эндогенным циркадным (суточным) пейсмейкером (водителем биоритмов) эндокринной системы у млекопитающих. СХЯ участвует в управлении циркадными ритмами и их захватывании.

2. Поведенческие реакции

К акцептору результатов действия гормонов в мозге, прежде всего можно отнести ядра миндалины и гиппокамп. Так же латеральный гипоталамус (ЛГ) — структура с плохо дифференцированными ядрами — имеет эфферентные связи с вегетативными и этическими ядрами ствола и спинного мозга. Гипоталамус оказывает сильное влияние на эмоциональный фон, особенно на возникновение или подавление чувств агрессии, страха, полового влечения, голода/насыщения и др. Основные нейротрансмиттеры, вырабатываемые гипоталамусом, это  дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин.

Типичные поведенческие реакции столь же разнообразны, как и естественные видоспецифические типы поведения конкретного животного. Важнейшими из таких реакций являются оборонительное поведение и бегство, пищевое поведение (потребление пищи и воды), половое поведение и терморегуляторные реакции. Все эти поведенческие комплексы обеспечивают выживание особи и вида, и поэтому их можно назвать гомеостатическими процессами в широком смысле этого слова. В состав каждого из этих комплексов входят соматический, вегетативный и гормональный компоненты.

3. Гуморальная регуляция

Гипоталамус сам производит немного гормонов, прямо влияющих на организм. К этим гормонам относятся вазопрессин и окситоцин, они производятся в передней доле гипоталамуса, транспортируются в заднюю долю гипофиза (нйрогипофиз), и там хранятся.

Вазопрессин, или АДГ будет описан в материалах по водно-солевому балансу.

Окситоцин оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки, повышает сократительную активность и в меньшей степени тонус миометрия. В малых концентрациях окситоцин увеличивает частоту и амплитуду сокращений матки, в больших концентрациях способствует повышению тонуса матки, учащению и усилению ее сокращений (вплоть до тетанических сокращений или развития тонической контрактуры матки). В лактирующей груди окситоцин вызывает сокращение миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы и протоки молочной железы. Благодаря этому молоко, выработанное под воздействием гормона пролактина, выделяется из груди.

Окситоцин также обладает слабыми вазопрессиноподобными антидиуретическими свойствами.

Окситоцин является сильным обезболивающим. Благодаря введению окситоцина чувствительность к боли снижается наполовину.

Обнаружено воздействие окситоцина на психо-эмоциональную сферу мужчин и женщин. Он вызывает более благожелательное расположение к другим людям, позволяет верить словам конкретного человека. Гормон участвует сразу же после родов в формировании отношения мать-ребенок.

_______________

В основном в нейроцитах гипоталамуса производятся нейрогоромоны, регулирующие биосинтез и секрецию «тропных» гормонов передней доли гипофиза. А уже тропные гормоны гипофиза действуют либо на периферические эндокринные железы, либо непосредственно на ткани.

Гормоны гипоталамуса подразделяются на две категории: рилизинг-гормоны, стимулирующие высвобождение определенного гормона гипофиза, и рилизинг-ингибирующие (статины), подавляющие секрецию. Все известные гормоны гипоталамуса — полипептиды, за исключением допамина, который представляет собой модифи­цированную молекулу тирозина.

Ниже приводится таблица гормонов гипоталамуса:

Гормон гипоталамуса	Аббревиатура	Регулируемый тропный гормон
Тириотропинрилизинг-гормон	ТРГ	ТТГ (тиреотропный гормон)
Кортикотропинрилизинг-гормон	КРГ	АКТГ (адренокортикотропный гормон)
Рилизинг-фактор гормона роста	РФГР	Гормон роста (соматотропный гормон)
Гонадотропинрилизинг-гормон	ГнРГ (ЛГРГ)	ЛГ, ФСГ
Соматостатин	СС	Тормозит секрецию ТТГ, АКТГ и СТГ
Дофамин (пролактостатин, или пролактин-ингибирующий фактор)	ДА (ПИФ)	Пролактин
Аргинин-вазопрессин (антидиуретический гормон)	АВП (АДГ)
Окситоцин	-

Гипоталамический соматостатин тормозит высвобождение тиреотропина и кортикотропина из гипофиза. Так же соматостатин обеспечивает ингибиторный контроль гормона роста в передней доле гипофиза. Функционально коррелирует с веществом P как в мозговых структурах, так и на периферии, однако сведения о взаимодействии соматостатина с другими химическими регуляторами немногочисленны.

 

4. Нервная регуляция процессов жизнедеятельности

Процессы жизнедеятельности по нервным путям латеральный гипоталамус регулирует через медиальный таламус (МТ).

Значительной части этой функции гипоталамуса является регуляция гемодинамики. За механизмы регуляции гемодинамики в целом (то есть артериального давления в большом кругу кровообращения, сердечного выброса и распределения крови), действующие по принципу следящих систем, отвечают нижние отделы ствола мозга. Эти отделы получают информацию от артериальных баро- и хеморецепторов и механорецепторов предсердий и желудочков сердца и посылают сигналы к различным структурам сердечно-сосудистой системы по симпатическим и парасимпатическим эфферентным волокнам. Такая бульбарная саморегуляция гемодинамики в свою очередь управляется высшими отделами ствола мозга, и в особенности гипоталамуса. Эта регуляция осуществляется благодаря нервным связям между гипоталамусом и преганглионарными вегетативными нейронами. Высшая нервная регуляция сердечно-сосудистой системы со стороны гипоталамуса участвует во всех сложных вегетативных реакциях, для управления которыми простой саморегуляции недостаточно, к таким регуляциям можно отнести: терморегуляцию, регуляцию приема пищи, защитное поведение, физическую деятельность и так далее.

Раздражение какого-либо отдела гипоталамуса может сопровождаться противоположными изменениями кровотока в разных органах (например, увеличением кровотока в скелетных мышцах и одновременным снижением в сосудах кожи). С другой стороны, противоположные реакции сосудов какого-либо органа могут возникать при раздражении разных зон гипоталамуса. Биологическое значение подобных гемодинамических сдвигов можно понять лишь в том случае, если рассматривать их в связи с другими физиологическими реакциями, сопровождающими раздражение этих же гипоталамических зон. Иными словами, гемодинамические эффекты раздражения гипоталамуса входят в состав общих поведенческих или гомеостатических реакций, за которые отвечает этот центр.

Так, в латеральной области гипоталамуса расположены группы нейронов, отвечающие за адаптацию гемодинамики к мышечной работе. В свою очередь эти отделы гипоталамуса контролируются корой головного мозга.

 

3. Гипоталамо-гипофизарная система

Гипофиз, или нижний мозговой придаток – это эндокринная железа, расположенная у основания мозга в особой выемке костей черепа (клиновидной кости) - турецком седле. Гипофиз соединяется с мозгом через специальную ножку. У человека он величиной с горошину и весит около 0,5 г.

 

3.1. Роль долей гипофиза

Гипофиз состоит из трех долей: передней, промежуточной и задней. Первые две доли состоят из железистой ткани. Заднюю долю образует вырост нервной ткани, идущий от дна промежуточного мозга. Все эти доли фактически являются отдельными железами, и каждая секретирует свои собственные гормоны.

Задняя доля

Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) содержит вазопрессин (АДГ) и окситоцин, которые вырабатываются в гипоталамусе.

Промежуточная доля

Промежуточная доля гипофиза секретирует меланоцитостимулирующий гормон (МСГ), ил интермедин, который увеличивает размеры некоторых пигментных клеток в коже низших позвоночных. Например, лишенные этого гормона головастики из-за сокращения (сжатия) пигментных клеток приобретают серебристый цвет. МСГ образуется из той же молекулы-предшественника, что и адренокортикотропный гормон (АКТГ). В передней доле гипофиза этот предшественник превращается в АКТГ, а в промежуточной — в МСГ. МСГ вырабатывается и в гипофизе млекопитающих, но его функция остается неясной.

Передняя доля

Передняя доля гипофиза, или аденогипофиз, вырабатывает белковые гормоны, шесть из которых выделены в химически чистом виде. Их строение в настоящее время полностью расшифровано. Точное число секретируемых передней долей гормонов не установлено, ниже рассматриваются лишь хорошо известные.

Большая их часть регулирует деятельность периферических желез – они выделяются в группы т.н. тропных гормонов.

Кроме тропных гормонов аденогипофиз секретирует СТГ (гормон роста), «не привязанный» к определенной эндокринной железе.

Ниже приводиться таблица гормонов гипофиза, управляющие ими рилизинг-гормоны и статины гипоталамусы, и процессы (эффекторы), на которые влияют гормоны гипофиза.

Управляющий гормон	Гормон гипофиза	Аббревиатура	Эффектор
ТРГ	Тиреостимулирующий гормон (тиреотропин)	ТСГ	Выделение щитовидной железой гормонов Т3, Т4
КРГ	Адренокортикотропный гормон	АКТГ	Выделение корковым слоем надпочечников глюкокортикоидов
ДА	Пролактин	ПРЛ	Продукция молока при кормлении грудью
РФГР, СС	Гормон роста (сосматотропный гормон)	ГР (СТГ)	Прямое влияние на ткани (см. раздел об СТГ)
ЛГРГ	Фолликулостимулирующий гормон	ФСГ	Влияние на половые железы
ЛГРГ	Лютеинизирующий гормон	ЛГ	Влияние на половые железы

Пролактин, или лактогенный гормон гипофиза стимулирует лактацию — образование молока в молочных железах. Пролактин присутствует в гипофизе особей не только женского, но и мужского пола, но относительно его функций в мужском организме известно мало.

Синтез и секреция пролактина регулируются в основном по принципу угнетения пролактинингибирующим фактором (ПИФ), образующимся в нейронах гипоталамуса. Возможно также, что при механическом раздражении сосков тормозится вы­деление ПИПФ из гипоталамуса, при отнятии младенца от груди приобретает большое значение. Синтез и секрецию пролактина также  непосредственно стимулируют эстроге­ны, присутствующие в крови, поэтому повышение концентрации эстрогенов в плазме вызывает гиперпролактинемию.

Пролактин оказывает гипергликемичесий (диабетогенный) эффект, способствуя переходу углевода в жиры в жи­ровой ткани. Его избыточная продукция способствует развитию ожирения у женщин в период лак­тации и после ее прекращения.

_____________

О роли остальных гормонов гипофиза см. дальше в соответствующих разделах статьи. Заметим, что опухоли гипофиза могут нарушать деятельность одного или некоторых регулируемых его гормонами желез и тканей.

  

3.2.Регуляция гипофиза

Секреторная активность гипофиза тесно коррелирует с фазами сна, о чем будет сказано в разделе о ритмах гормонов.

Регуляция гипофиза в основном осуществляется гипоталамусом по типу отрицательной обратной связи на основе анализа гипоталамусом различных метаболитов крови.

Так же на регуляцию тропных гормонов оказывают влияние: субстанция Р, гастрин, холицистокинин, вазоактивный кишечный полипептид, ангиотензин, нейротензин, бомбезин и опиатные пептиды – эндорфины и энкефалины.

 

4. Система щитовидной железы

Щитовидная железа (ЩЖ) это довольно большой эндокринный орган небольшой орган, расположенный на передней поверхности шеи. ЩЖ имеет форму бабочки и располагается на шее спереди от трахеи и снизу от гортани. Она состоит из двух долей, соединенных перешейком. Нередко у молодых и худых людей ЩЖ можно увидеть. Прощупывается щитовидная железа у большинства людей, за исключением лиц с развитой шейной мускулатурой и клетчаткой. У взрослого человека она имеет вес около 15-20 г, размеры долей примерно 4 см в длину, 2-2,5 см в ширину, 1,5 см в толщину.

 

От наружной сонной и подключичной артерий отходят парные нижние, средние и верхние артерии щитовидной железы, обеспечивая ей обильное кровоснабжение. Венозный отток осуществляется через внутреннюю яремную и подключичную вены.

Ткань ЩЖ состоит из двух типов клеток, продуцирующих гормоны.

Большая часть клеток ЩЖ (около миллиона) – это тиреоидные фолликулы, которые выделяют в кровь тиреоидные гормоны - гормоны щитовидной железы – тироксин, или тетрайодтирин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃). Последние получили свои названия по количеству атомов йода в их молекулах.

Между тиреоидными фолликулами разбросаны парафолликулярные клетки, относительно немногочисленные по объему. Наряду с  пращитовидными железами, содержащими такие же клетки, они продуцирует и выделяет в кровь другой гормон - кальцитонин. Он участвует в регуляции уровня кальция в организме, и будет рассматриваться в материалах по водно-электролитному балансу.

 

4.1. Регуляция ЩЖ и обмен ее гормонов в тканях

Функция ЩЖ находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В гипоталамусе синтезируется тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ). Этот гормон, попадая в гипофиз, приводит к продукции им тиреотропного гормона (ТТГ), который стимулирует деятельность ЩЖ и образование Т₄ и Т₃.

Главным фактором производства ТРГ является концентрация Т₃ в самих тиреотрофах гипофиза. По механизму отрицательной обратной связи тиреоидные гормоны влияют на гипоталамус и гипофиз, и, когда их концентрация в крови бывает максимальной, секреция ТТГ сни­жается до минимума. Напротив, низкая концентра­ция тиреоидных гормонов в крови обусловливает высокую скорость секреции ТТГ.

Тот факт, что у животных с нарушенной в результате повреждения гипоталамуса секрецией ТРГ сохраняется доста­точно хорошая регуляция уровня тиреоидных гор­монов в крови, доказывает, что механизм отрица­тельной обратной связи действует главным образом на уровне гипофиза. Синтетический ТРГ может быть использован для диагностических целей, по­скольку при введении он вызывает быстрое уве­личение секреции ТТГ гипофизом. Удивительно, однако, что при этом он стимулирует также секре­цию пролактина.

На среднесуточный уровень ТТГ заметно влияют тиреоидные, половые гормоны и глюккортикоиды. Но они не влияют на суточный ритм ТТГ. Уровень ТТГ сильно растет ближе к полуночи и после часа идет на спад, меньший всплеск – в 8 утра. Но пик ТТГ не связан со сном, скорее со временем суток. Т₃ и Т₄ ночью падают. У Т₄ небольшой всплеск утром.

Функционирование гипофизарно-щитовидной системы в значительной степени синхронизировано с  гипофизарно-адренокортикальной.

Однако достижение активности СНС (симпатической нервной системы) определенного уровня уже тормозит активность щитовидной железы.

При базедовой болезни с показателем основного обмена выше +60% тироксин либо не оказывает эффекта, либо понижает основной обмен.

У женщин в отличие от мужчин не меняется концентрация тиролиберина в гипоталамусе, поэтому тироидная система более стабильна.

С возрастом снижается и секреция тироидных гормонов, и вероятно, происходит ингибирование их метаболизма в периферических тканях. Поэтому концентрация гормонов в крови не меняется. Но после 60 у мужчин, и 80 у женщин все-таки происходит понижение концентрации тироидных гормонов в крови. К 100 годам наблюдается 60% от нормы содержания в крови тиреотропных гормонов. Но циркадный ритм сохраняется.

 

4.2. Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

Синтез

Фолликулярные клетки имеют на базальной мембране механизм, улавливающий йод и «закачивающий» его в клетку. Йодный «насос» очень мощный и создает в клетке концентрацию йода, которая в 25—50 раз превышает его концен­трацию в плазме крови. Содержание йода в щитовидной железе в норме составляет примерно 600 мкг на 1 г ткани железы.

Чтобы происходил синтез тиреоидных гормонов, суточное потребление йода должно составлять около 150 мкг. Поступающий с пищей йод всасывается в кишечнике в кровь и поглощается из нее клетками щитовидной железы. Небольшие количества гормонов щитовидной железы могут подвергаться в печени и почках деиодированию, и за счет этого процесса может покрываться небольшая часть (около 50 мкг) суточной потребности в йоде. В коллоиде щитовидной железы содержится достаточный запас тиреоидных гормонов, чтобы организм мог обхо­диться без снабжения йодом в течение нескольких месяцев, но при более длительном отсутствии йода в пище тиреоидные гормоны уже не могут выра­батываться в количествах, необходимых для нор­мальной жизнедеятельности организма.

К факторам, усиливающим захват йода, относятся:

1) ТТГ,

2) недостаточность йода,

3) антитела к рецептору ТТГ,

Ингибиторами захвата йода являются:

1) ионы йода I-, 2) сердечные гликозиды (например, дигоксин),

3) тиоцианат (SCN-) и 4) перхлорат (РС104-).

Все описанные ниже процессы стимулируются ТТГ. Прежде всего, следует отме­тить, что концентрация йода в клетках выше, чем в крови, поэтому он не может поступать в них путем диффузии, а должен активно переноситься с затра­той энергии.

 В клетках щитовидной железы синте­зируется высокомолекулярный белок-тиреоглобу­лин, содержащий множество остатков  заменимой аминокислоты тирозина. Поступивший в клетку йод включается в 3-е и/или 5-е положения бензольного кольца тирозина, вхо­дящего в состав тиреоглобулина, с образованием моно- или дииодтирозила. В щи­товидной железе иодид окисляется ферментом пероксидазой до активного атомарного йода, который и соединяется с тирозильными радикалами тирео­глобулина. Йодированные тирозильные радикалы конденсируются с образованием тироксина (тетра-иодтиронина, Т₄); при этом образуются также и небольшие количества трииодтиронина (Т₃).

Гормоны ЩЖ железы (Т₄ и Т₃) хранятся в составе молекулы тиреоглобулина в коллоидном веществе фолликула. Они высвобождаются во внеклеточ­ное пространство через базальную часть фолликулярной клетки после того, как посредством эндоцитоза возвращаются в нее из коллоида.

Секреция

В процессе подготовки к высвобождению эндоцитозные везикулы сливаются с лизосомами, и тиреоглобулин распадается на Т₄, Т₃, моно- и дийодированный тирозин и свободные ами­нокислоты. Т₄ и Т₃ выходят через базальную поверхность клетки во внеклеточное пространство и далее в кровоток.

Перенос в крови

Будучи секретированным, гормон щитовидной железы интенсивно связывает­ся с циркулирующими белками плазмы; период полусуществования гормона со­ставляет примерно 7 дней. Тиреоидсвязывающий глобулин (ТСГ) присоединяет около 75 % циркулирующего гормона; транстиретин, или тиреоидсвязывающий преальбумин (ТСПА),— около 15 %; альбумин — около 10 % гормона. Примерно 99,96 % циркулирующего тироксина связано с белками. В таком состоянии гор­мон не обладает непосредственно метаболической активностью, но находится в равновесии с 0,04 % свободного гормона. Именно такая форма гормона способна к активации и участвует в метаболизме, выполняя свои функции.

Некоторые лекарственные препараты, в том числе противозачаточные средства, могут влиять на уровень белка-переносчика в крови, и т.о., на уровень связанных с ним гормонов. В настоящее время, как правило, определяют только количество свободных гормонов в крови.

Метаболизм

Щитовидная железа секрети­рует примерно 80—100 мкг Т₃ и Т₄ в сутки, соотношение Т₄: Т₃ составляет 20:1. Весь тироксин (Т₄), присутствующий в крови, секретирован щитовидной железой. Период полураспада Т₄ в плазме крови составляет примерно 6—7 дней

Как уже говорилось, трииодтиронина (Т₃) в щитовидной железе производиться мало, и он составляет только 10-12% Т₃, присутствующего в крови. 80-90% его образуется на периферии в результате деиодирования тироксина. Ферментные системы печени, почек и других тканей контролируют продукцию активного Т₃ или (в зависимости от определенных условий или действия лекарственных препаратов) способствуют его переходу в неактивную форму, ревертированный Т₃ (рТ₃). Ревертированный Т₃ (рТ₃), лишенный биологической активности; он образуется в результате деиодиро­вания в «неправильном» положении - не в фенольном кольце, а в кольце тирозина. Как и биоло­гически активный трииодтиронин, рТ₃ образуется в основном за пределами щитовидной железы.

В результате примерно 25% всего Т₄ превращается в Т_3. Именно трииодтиронин (Т₃) является основным биологически активным гор­моном, благодаря большему сродству к ядерным рецепторам активность Т₃ в пять раз выше, чем Т₄. Эффекты Т₄ развиваются через  более длительный период. После освобождения из щитовидной железы или образования в результате периферического монодейодирования Т₄, 99,3 % Т₃ также связывается с белками ТСГ и альбумином. Время полусуществования Т₃ составляет 24 ч.

Некоторое количество йода, освобож­дающегося при деиодировании тироксина, поступает обратно в щитовидную железу, но большая часть его выводится почками. Примерно треть Т₄, покида­ющего плазму крови, конъюгируется с глюкуронидом или сульфатом в печени и экскретируется с желчью. Небольшая часть свободного Т₄ реабсорбируется в результате кишечно-печеночной циркуляции.

  4.3.Физиологические действия тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны выполняют жизненно важ­ные функции, поскольку стимулируют метаболизм (т.е. как катаболизм, так и анаболизм) во всем организме. А точенее:

1. Синтеза белка и процессы роста

Несвязанный Т₃ активно переносится через мембрану клетки в цитоплазму. В клеточном ядре гормоны щитовидной железы связываются со специфически рецепторами, принадлежащими к тому же семейству ядерных рецепторов, что и рецепторы стероидных гормонов и витамина D. Взаимодействие с этими рецепторами повышает скорость транскрипции РНК и, как следствие, увеличивает продукция разных белков. Тиреоидные гормоны обладают также посттранскрипционными эффектами.

Тиреоидные гормоны стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей. Действие тиреоидных гормонов на рост и развитие организма синергично с действием СТГ (гормона роста). Так же малые дозы тироксина вызывают пролиферацию ацидофильных клеток (железистой ткани) передней доли гипофиза, производящих СТГ. Наличие определённой концентрации тиреоидных гормонов является необходимым условием для проявления ряда эффектов СТГ.

У детей тиреоидные гормоны способствуют фи­зическому росту. Наряду с гормоном роста, вырабатываемым, они отвечают за нормальное развитие костей скелета. Особенно важен этот эффект для нормального развития мозга в постнатальный пе­риод. Пока плод находится в матке, недостаточ­ность щитовидной железы для него не опасна, так как он получает достаточное количество тиреоид­ных гормонов от матери, но после рождения дефи­цит собственных тиреоидных гормонов становится фатальным для развития мозга.

Доказанной является роль ЩЖ в нормальном развитии молочных желез у женщин.

Действие тиреоидных гормонов на обмен белков зависит от концентрации гормонов. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и тормозят их распад, вызывая положительный азотистый баланс.

2. Катаболический эффект

Катаболизм – это расщепление энергетических веществ, с целью получения энергии для работы ферментов и других составляющих клетки.

Актируется фермент Na/К-АТФаза, при возбуждении клетки тироидными гормонами происходит выход из клетки Na+ и поступление в нее К+. Вместе с этим в клетку транспортируется глюкоза, кислород и некоторые аминокислоты. Активируются митохондриальные энзимы дыхательного цикла и ключевые ферменты расщепления углеводов. Стимулируется разобщение окислительного фосфорелирования. Таким образом, гормоны ЩЖ активируют поступление в клетку субстрата окисления (захват и утилизацию глюкозы клетками) и окислителя (кислород) а так же стимулируют энзиматически сам процесс клеточного дыхания. Так же, они повышают активность многих других ферментов

Как и глюкокортикоиды, гормоны ЩЖ повышают потребность тканей в кислороде и углеводах. Они стимулируют всасывание глюкозы в кишечнике и распад инсулина. Соответственно, они повышают уровень глюкозы в крови,  тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах. Повышают же они уровень глюкозы в крови за счет того, что тироксин стимулирует актив­ность бесполезных субстратных циклов (их еще называют футильными) — это особенно касается цикла глюкокиназа/глюкозо-6-фосфатаза. Резко повышается ресинтез глюкозы за счет лактата.  В итоге может развиваться гипергликемия.

Тиреоидные гормоны обладают выраженным липолитическим свойством, которое реализуется как путем непос­редственного действия на жировую ткань, так и опосре­дованно, в результате усиления действия других гормонов, таких, как глюкокортикоиды, глюкагон, СТГ и адреналин. Они усиливают окисление свобод­ных жирных кислот (путем повышения активность гексокиназы в печени и жи­ровой ткани), способствуя образованию тепла. Они снижают уровень холестерина в плазме крови, стимулируя образование желчных кислот в печени, что приводит к экс­креции с калом производных холестерина.

В больших концентрациях тиреоидные гормоны оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза, и как следствие — отрицательный азотистый баланс.

Гормоны ЩЖ повышают чувствительность тканей к катехоламинам, усиливая их гликогенолитическое действие и их способность повышать концентрацию глюкозы в крови.

Функционирование гипофизарно-щитовидной системы в значительной степени синхронизировано с  гипофизарно-адренокортикальной. Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции выделения глюкокортикоидов надпочечниками.

Повышение общего катаболизма вызывает рост теплопродукции.

Основную роль в повышении метаболизма играют мышцы, сердце, печень и почки.

3. Возбуждение ЦНС

Среди стимуляции процессов в остальных тканях, стоит отдельно выделить повышение возбудимости ЦНС. Это играет значительную роль в повышении метаболизма (активность ионных насосов и др.).

4. Распад жиров

По причине потребности в ресурсах тиреоидные гормоны усиливают липолиз (распад жира) и вызывают выход НЭЖК (неэстерефицированных жирных кислот) из жировой ткани и повышают чувствительность реакции последней на адреналин. Образование и отложение жира тормозиться.

5. Рост митохондрий

Поскольку многие из указанных процессов про­текают в митохондриях, при высоком уровне ти­реоидных гормонов активность митохондрий сильно повышается, а так же растет их количество. При чрезмерном повышении уровня тироидных гормонов - митохондрии патологически увеличиваются в размерах.

6. Другое

ЩЖ играет важную роль в функционировании иммунной системы организма. Ее гормоны стимулируют Т-клетки иммунной системы, с помощью которых организм борется с инфекцией.

Тиреоидные гормоны усиливают процессы эритропоэза в костном мозгу.

Тиреоидные гормоны также оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевую реабсорбцию воды.

Гормоны ЩЖ принимают участие в образовании некоторых витаминов (например, образовании витамина А в печени).

Выводы:

Тиреоидные гормоны повышают уровень бодрствования, психическую энергию и активность, ускоряет течение мыслительных ассоциаций, повышает двигательную активность. Повышают температуру тела и уровень основного обмена.

Активность многих ферментов, участвующих в промежуточном метаболизме белков, жиров и углеводов зависят от концентрации тиреоидных гормонов.

 

4.4. Патофизиологические аспекты

Гипотиреоз

Недостаточность щитовидной железы у взрослых характеризуется замедлением всех метаболиче­ских процессов. Основное проявление начальных стадий гипотиреоза – повышенная утомляемость, снижение умственной и физической работоспособности. При значительной степени гипотериоза наблюдаются также психические симптомы, выражающиеся в замедленной реакции на раз­дражители из окружающей среды и в типичном «утомлен­ном» виде больных, обусловленном отчасти блед­ным цветом кожи. Этот синдром называется микседемой.

Гипертиреоз

Патологическая гиперсекреция тиреоид­ных гормонов широкое распространенное явление. У та­ких больных повышен основной обмен, а также скорость синтеза и расщепления белков и жиров, при этом сами больные кажутся очень возбужденными. Очень типичные симптомы гипертиреоза – тремор (мелкая дрожь) рук и высокий темп речи.

Гипертиреоз может сопровождаться зобовидным утолщением шеи (зоб, или струма), но часто увеличение бывает диффузным или имеет форму автономных «горячих» узлов.

 

5. Гипофизарно-адренокортикальная система

Гипофизарно-адренокортикальная система включает нервные структуры (гипоталамус, ретикулярную формацию и миндалевидный комплекс), и кору надпочечников.

Надпочечник состоит из внутреннего мозгового вещества, производящего катехоламины (норадреналин и адреналин) и внешнего – коркового. Кора надпочечников состоит из трех слоев – клубочковой зоны (снаружи), пучковой (в середине) и сетчатой (внутри). Надпочечник имеет обильно кровоснабжение (см. рис).

Кора надпочечников является источником 50 различных видов стероидных гормонов:

Стероидные гормоны представляют собой модифицированные молекулы холестерина, таким образом, для их синтеза необходимо достаточное количество холестерина. Этапом, ограничивающим скорость стероидогенеза в надпочечниках, является превращение холестерина в прегнолон, который происходит в митохондриях. Все стероидные гормоны, как и тиреоидные, проникают внутрь клетки. Стероидные гормоны коры надпочечников называют кортикостероидами, или кортикоидами.

В надпочечниках производятся следующие стероиды: глюкокортикоиды, минералкортикоиды и андрогены. Количество андрогенов, вырабатываемое надпочечниками для женщин - значительно, и  незначительно для мужчин. Так же кора надпочечники у обоих полов вырабатывает незначительное количество эстрогенов.

Глюкокортикоиды синтезируются в клетках пучковой (самой большой) зоны коры надпочечников, а так же в сетчатой. Так же в сетчатой зоне производятся андрогены. Минералкотрикоиды производятся в наружной клубочковой зоне.

Основным глюкокортикоидом является кортизол.

Минералкортикоиды регулируют экскрецию калия почками и способствуют поддержанию нормального объема крови и величины артериального давления. В механизме их регуляции гипофизарно-адренокортикальная система играет небольшую роль, поэтому в этой статье они не рассматриваются, а будут рассмотрены в материалах по водно-электролитному балансу.

 

5.1. АКТГ

Согласно циркадному (суточному) ритму, при стрессовой реакции, понижении уровня сахара в крови, и в результате некоторых других факторов, указанных ниже, гипоталамус выделяет кортиколиберин. Под его воздействием гипофиз выделяет АКТГ (адренокортикотропный гормон, или кортикотропин).

Нейромедиаторы ацетилхолин и серотонин стимулируют высвобождение кортиколиберина гипоталамусом, в то время как ГАМК и норадреналин подавляют его.

АКТГ стимулирует кору надпочечников подобно тому, как тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует щитовидную железу. Когда стимуляция со стороны гипофиза отсутствует, кора надпочечников сохраняет способность секретировать необходимый для жизни минералкортикоид альдостерон, который регулирует содержание натрия и калия в организме.

Однако без АКТГ надпочечники вырабатывают недостаточное количество других жизненно важных гормонов – глюкокортикоидов (ГК), и теряют способность усиливать при необходимости их секрецию.

Программирование секреции АКТГ клетками гипофиза осуществляется на большом плато структурного генома клетки в виде проопиомеланокортина. Это большая молекула в результате процессинга затем распадается на молекулы АКТГ, МСГ, В-липотропина и В-эндорфина. Поэтому продукция опиатов мозга (В-липотропин, В-эндорфин, В-энекфалин) тесно коррелирует с продукцией АКТГ. Они имеют схожий дневной ритм секреции.

Базальная секреция АКТГ гипофизом существенно не изменяется на протяжении всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей заметно снижается.

Действия АКТГ:

1. Кора надпочечников

АКТГ симулирует не только выработку и секрецию стероидных гормонов, но и синтез ДНК, РНК и белка в коре надпочечников. При избытке АКТГ развивается гипертрофия надпочечников, при дефиците АКТГ — их атрофия.

2. Повышение уровня глюкозы и жирных кислот в крови

- Повышается секреция глюкокортикоидов в коре надпочечников;

- Стимулируется липолиз в жировой ткани;

- Стимулируется производство инсулина;

- Стимулируется транспорт глюкозы в клетку.

3. Иммунная система

- Кортиколиберин стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и активность NK-лимфоцитов. Так же он стимулирует выработку ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6. Кортиколибериновые рецепторы обнаружены на иммунных клетках. АКТГ угнетает выработку антител и модулирует функцию В-лимфоцитов.

Регуляция АКТГ

1. Уровень кортизола.

Как в большинстве физиологических систем обратной связи, конечный продукт, в данном случае кортизол, является мощным фактором, подавляющим работу системы. Кортизол, если присутствует в адекватных количествах, снижает или устраняет и суточную, и стрессовую стимуляцию кортиколиберина гипоталамуса и АКТГ. При назначе­нных глюкокортикоидах (кортизола или одного из его синтетических аналогов) выработка и секреция кортикотропина и АКТГ значительно уменьшаются.

2. Уровень глюкозы

Основным фактором стимуляции выработки АКТГ является понижение уровня глюкозы в крови. Поэтому его уровень повышается  к концу сна (при исчерпании запаса глюкозы во время сна).

3. Стресс (в т.ч. физнагрузка)

Стресс подразумевает быстрый расход глюкозы. Поэтому в условиях стресса адренокортикальная система включается в первую очередь, с целью обеспечить организм свободной энергией. При стрессе уже через несколько минут увеличивается скорость секреции АКТГ, и его содержание в крови. Но при регулярном стрессе наступает привыкание, и выраженность реакции постепенно затухает. Выраженность секреции АКТГ при нагрузке зависит от затрат энергии – при низком расходе энергии уровень ГК не очень высок. Поэтому различные по затратам энергии нагрузки будут задействовать кортикальную систему соответственно. 

Больные с недостаточностью функции гипофиза становятся очень чувствительны к различного рода нагрузкам и стрессам.

4. Уровень адреналина

Существует связь между уровнем адреналина в крови и образованием кортикостероидов. Касательно норадреналина такая связь не выявлена. Видимо, из-за того, что потребность организма в кортикостероидах связана с выбросом адреналина. У нормального человека это означает совместную деятельность адреналина и кортизола при относительно затратной физической нагрузке. Но если человек возбудился (пошел выброс адреналина и АКТГ), а на протяжении какого-то времени уровень энероготрат был небольшим, уровень АКТГ в норме сильно повышаться не будет.

5. Значительное повышение уровня АДГ (вазопрессина)

Стимулирует секрецию АКТГ.

6.  Воспалительные реакции

Образующиеся при воспалительных и некоторых других реакциях воспалительные цитокины, фактор некроза опухолей и интерлейкины усиливают секрецию кортикотропина и вазопрессина, что вызывает рост секреции АКТГ.

7. Циркадный ритм

При отсутствии вышеописанных факторов стресса, воспаления и голодания, АКТГ секретируется в соответствии со своим циркадным (суточном) ритмом – см. ниже в разделе о регуляции ГК.

8. Некоторые подъемы отмечаются во время принятия пищи.

 

5.2. Обмен глюкокортикоидов и циркадный ритм

Основной глюкокортикоид, секретируемыми корой надпочечников – кортизол (гидрокортизон), второй по важности - кортикостерон.

В крови около 10% секретируемого кортизола находятся в свободной форме, 75%  - в связанном виде с белком-носителем – транскортином, или кортикосвязывающим глобулином. Еще 15% связывается с альбумином.

Время полусуществования кортизола в плазме составляет 70-90 мин, но длительность биологических эффектов нередко гораздо больше.

Клет­ки печени имеют особенно много рецепторов, благодаря которым осуществляется транспорт гормонов в клетку, поэтому глюкокортикоиды в печени интенсивно накапли­ваются и метаболизируются.

В основном стероидные гормоны метаболизируются в печени. Метаболиты и небольшие количества самих гормонов экскретируются почками.

 

В обычных условиях, в отсутствие стресса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система  функционирует в циркадном (суточном) режиме.

Ритм кортикостероидов  иногда отсутствует до 2-х летнего возраста.

Циркадный ритм уровней кортизола и АКТГ не зависит от пола.

На ритм секреции кортизола оказывают влияние ряд факторов, в том числе цикл сна, режим деятельности в течение суток и воздействие света.

Временная организация в секреции кортизола, его свободной фракции, транскортина и общего белка является ключевой в проявлении суточной периодичности эффективности воздействия кортикостероидов на эффектор. И это сохраняется на протяжении почти всей жизни.

Время максимальной концентрации свободной фракции кортизола в крови хорошо коррелирует со временем (4-00) резкого увеличения транскортинсвязывающей активности плазмы.

Периодичность секреции кортикостерона весьма вероятно является следствием эндогенного ритма самого надпочечника. В 8-00 реактивность на введение АКТГ значительно выше, чем в 23-00.  Но изменения чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ нет. Если наиболее выраженное стимулирующее действие кортикостероиды оказывают при введении их в утреннее время, то ингибирующее  - в вечернее.

Но циркадные ритмы могут проявляться и на уровне гипофиза.

Существует 2 биоритма кортизола.

Максимум одного ритма приходиться на 6 утра, а минимум – на 19 вечера, причем это зависит от времени суток, а не от времени сна. Самые низкие уровни АКТГ и кортизола регистрируются с полуночи до 4 утра. Затем концентрация кортизола начинает постепенно нарастать

Есть мнения, что циркадный ритм гипофизарно-надпочечниковой системы связан с фотопериодизмом больше, чем с режимом сна. Даже при реверсе сна максимум ОКС-17 приходится между 2 и 6 часами утра. Кортизола – между 6-8.

Возрастание частоты импульсов секреции АКТГ наблюдается в период с 4 до 8 ч утра, а пик концентрации кортизола в плазме крови отмечается к концу итого интервала.

Акрофазы надпочечниковых стероидов таковы:

ДГЭА (дигидроэпиандостерон) 07.30-10.00; ДГЭА-сульфат 10.00-18.00; Андростендион 9.00-11.00 и 05.30-09.30.

11-ОКС имеет максимальную концентрацию в 8 утра и плавное снижение до минимума в 20-00.

Максимум второго ритма совпадает с пробуждением.

Секреция АКТГ и кортизола имеет максимальную амплитуду в последние 1-2 ч сна и первые 0,5-2 ч бодрствования.

Есть мнения, что превалирование одного из двух ритмов связано с полом. У женщин увеличение секреции АКТГ и 11-ОКС начинается в середине сна, а у мужчин – за 2-3 часа до пробуждения.

 

При значительном изменении режима дня, например при тяжелом образе жизни студентов уровень кортизола имеет максимум в  18-00.

Беременность сопровождается значительным увеличением в крови кортизола, ДГЭА, альдостерона, кортиколсзвязывающего глобулина. Однако суточный ритм колебания кортизола у беременных и небеременных практически идентичен.

Содержание общего кортизола и его свободной фракции не зависит от возраста и старческого слабоумия, только у пожилых женщин среднесуточный уровень выше, чем у мужчин.

Акрофаза секреции18-ОН-ДОК у пожилых наступает раньше, чем у молодых. У мужчин с возрастом утрачивается циркаданная ритмичность концентрации ДГЭА в крови. Но продукция других андрогенов надпочечников практически не меняется.

 

5.3. Физиологические действия глюкокортикоидов

Рецепторы к ГК обнаружены практически во всех тканях. Глюкокортикоиды, подобно другим стероидным гормонам, действуют, связываясь с ядерным хроматином, что приводит к изменению скорости белкового синтеза. В большинстве тканей ГК подавляют синтез ДНК, РНК, многих белков и усиливают катаболизм белков. Важное исключение составляет печень.

Время полусуществования кортизола в плазме составляет 70-90 мин, но длительность биологических эффектов нередко гораздо больше.

Метаболические действия:

Глюкокортикоиды  являются регуляторами углеводного обмена, они усиливают цепь реакций, приводящих к образованию глюкозы, это основной стимулятор глюконеогенеза.

1. Глюкокортикоиды ока­зывают ингибирующее действие на гликолиз и окисление глюкозы в цикле Кребса, т.е. они ингибируют использование глюкозы жи­ровой и мышечной тканями.

2. Создают комплекс контринсулярных эффектов как путем прямого действия на чувствительные к инсулину ткани, так и с помощью потенцирования действия других диабетогенных гормонов: СТГ, глюкагона, катехо­ламинов. Тем самым способствуют возникновению гипергликемии. При гипогликемии активируется секреция АКТГ, а тем самым, и глюкокортикоидов, что ведет к восстановлению нормогликемии.

3. Кортизол тормозит проникновение пищевых аминокислот в различные клетки, в т.ч. мышечные, и усиливает катаболизм белков. Поступившие в печень аминокислоты включаются под воздействием глюкокортикоидов в процесс глюконеогенеза (распада), который при повышении уровня ГК резко усиливается. Так же ГК услиливают эффекты других глюконеогенных гормонов.

Однако при усилении катаболических процессов до определенной степени АКТГ и глюкокортикоиды уже их ослабляют.

4. Усиливают липолиз и высвобождение глицерина и свободных жирных кислот в жировой ткани. Тормозиться образование жиров.

Пермиссивные действия:

Пермиссивное («разрешающее») действие значит, что без данного гормона не будут адекватно функционировать определенные процессы. Пермиссивное действие  глюкокортикоидов заключается в повышении реактивности тканей по отношению к соответствующим раздражителям. Наличие глюкокортикоидов необ­ходимо для реализации действия таких жиромобилизующих факторов, как соматотропный гормон, адреналин и норадреналин. ГК оказывают пермиссивное влияние на:

1. Глюкозо-6-фосфотазу печени, являющимся ключевым звеном в процессе быстрого расщепления запасов гликогена на глюкозу;
2. Деятельность СТГ в белковом обмене – анаболических процессах в печени и накоплении жира (но не гликогена) в печени. При повышенном содержании белка в пище усиливается инкреция АКТГ. Но и АКТГ (в определенных дозах), и СТГ оказывают анаболическое белковое действие только при достаточном содержании инулина.
3. Активирующее влияние симпатической активности (норадреналина) в повышении липолитической активности жировой ткани и увеличении содержания НЭЖК в сыворотке. Это особенно выражено в состоянии стресса. 
4. Активизирующее влияние адреналина и норадреналина на ретикулярную формацию, гиппокамп и медиальные ядра таламуса.
5. Действие адреналина на сокращение деятельности аорты;
6. Влияние катехоламинов на гладкомышечную ткань. Т.е., без глюкокортикоидов катехоламины не могут расслабить мышечные стенки сосудов, имеющих б-адренорецепторы.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и почки

ГК поддерживают сердечный выброс и сосудистый тонус, усиливают эффект вазоконстрикторов. При значительном повышении их уровня – усиливают ЧСС.

ГК (особенно кортикостерон) обладают некоторой минералокортикоидной активностью.

ГК совместно с катехоламинами увеличивает скорость клубочковой фильтрации в случае нормоволемии. Поэтому в случае номроволемии их избыток вызывает гипокалиемию.

Одним из назначений выделения глюкокортикоидов является препятствие кровопотере. Поэтому при гиповолемии, например, при острой кровопотере, совместное действие кортизола и катехоламинов приводят к централизации кровообращения – т.е. к сужению периферических сосудов для улучшения кровоснабжения ЦНС.

Влияние на иммунную систему и клетки крови

Избыток ГК приводит к уменьшению числа лимфоцитов, эозинофилов и моноцитов в периферической крови

ГК (особенно кортизол) обладают противовоспалительным действием. Противовоспалительная эффективность вообще прямо пропорциональна глюкокортикоидной активности.

Избыток ГК приводит к повышению числа циркулирующих гранулоцитов, увеличивая их высвобождение из костного мозга и время полусуществования, уменьшая выход из сосудистого русла и миграцию клеток воспаления (цитокинов). Избыток ГК ослабляет процессинг антигенов, снижает выработку антител и нарушает высвобождение эффекторных молекул. Также ГК угнетают рост фибробластов при заживлении ран; подавляют воспалительную реакцию, вызванную бактериальными и химическими агентами, блокируют выход лизосомных ферментов из лейкоцитов.

Следовательно, подавляется иммунитет. Длительное повышение уровня глюкокортикоидов в крови могут убрать симптомы инфекционного заболевания, но само заболевание останется.

Глюкокортикоиды индуцируют апоптоз клеток лимфоидной ткани (в тимусе, селезенке, лимфоузлах). Поэтому хроническое повышение уровня ГК вызывает инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению (уменьшение числа лимфоцитов в объеме крови).

Кортизол и его синтетические аналоги часто используются в клинике как противовоспалительные средства. К сожалению, метаболические и анатомические эффекты глюкокортикоидов  неразрывно  связаны  с  серьезными  побочными  реакциями (эффект Кушинга).

Влияние на соединительную ткань

Некоторое количество ГК необходимо для нормального роста.

Глюкокортикоиды стимулируют активность структурного гена, усиливается транскрипция и-РНК. Образование и-РНК стимулиру­ет синтез других видов РНК. Непос­редственное действие глюкокортикоидов на аппарат трансляции состоит из двух этапов:

1) освобождения рибосом из эндоплазматической сети и усиления агрегации рибосом (насту­пает через 60 мин);

 2) трансляции информации, т.е. синтеза фермен­тов (в печени, в железах внутренней секреции, скелетных мышцах). После выполнения своей роли в ядре клетки гормон отцепляется от рецеп­тора (время полураспада комплекса - около 13 мин), выходит из клетки в неизменном виде.

Однако избыток подавляет процесс роста у детей (снижает содержание ГР, соматомедина)

Избыток ГК подавляет активность фибробластов в соединительной ткани.

Подавляет образование костной ткани, снижает тез коллагена, белка и гиалуронидата.

Избыток ГК уменьшает всасывание кальция в ЖКТ (эффект, противоположный витамину D) с развитием вторичного гиперпаратиреоза, увеличивает экскрецию кальция с мочой

Центральная нервная система

Глюкокортикоиды легко попадают в головной мозг. Оказывают стимуляцию различной деятельности ЦНС, в т.ч. на тонус мышечной иннервации и чувствительных анализаторов. Избыток вызывает раздражительность, депрессию, эмоциональную лабильность. Дефицит вызывает апатию, депрессию, раздражительность.

Гонады

Избыток угнетает функцию гонад, подавляя секрецию гонадотропина

 

5.4. Андрогены надпочечников

Кора надпочечников вырабатывает андрогенные стероиды — дегидроэпиандростерон, его сульфат и андростенедион. Все эти соединения — слабые андрогены, но в периферических тканях способны превращаться в сильный андроген тестостерон. Помимо этого, в печени и жировой ткани из андрогенов надпочечников образуется эстрогенное соединение эстрон.

Кроме АКТГ, стимулирующего выработку андрогенов надпочечниками, по-видимому, существуют и другие факторы регуляции их продукции. У маленьких детей содержание адреналовых андрогенов низкое, но в раннем пубертатном возрасте оно возрастает. В поздней фазе периода полового созревания содержание андрогенов падает без заметных изменений концентрации АКТГ.

Мужчины

Вклад андрогенов надпочечников в общий андрогеновый пул взрослого мужчины незначителен по сравнению с андрогенными эффектами тестостерона, вырабатываемого яичками. Поэтому у взрослых мужчин чрезмерная секреция андрогенов надпочечниками не связана с какими-либо клиническими проявлениями. Недостаток андрогенов надпочечников у мужчин с нормальной функций яичек также обычно клинически не проявляется.

Функции тестостерона будут рассмотрены в разделе, посвященном половым гормонам.

Женщины

У взрослых женщин кора надпочечников является основным источником андрогенов. У здоровых женщин 25% общего тестостерона образуется в яичниках, 25% в надпочечниках, а остальные – в результате анаболизма андростендиона в печени, жировой ткани и коже, и возвращаются в кровь как тестостерон. Суточная продукция у жен­щин - в 10-30 раз меньше, чем у мужчин.

Поскольку андростендион надпочечникового происхождения контролируется АКТГ, его ритм сходен с таковым кортизола. Таким образом, 80% андростендиона продуцируется надпочечниками в утренние часы.

Ритмы андрогенов мало изменяются в период менструального цикла. Кривая андростендиона за период менструального цикла схожа с кривой рениновой активности плазмы.

У женщин андрогены надпочечников играют роль в процессах анаболизма, поддержании нормального роста волос в подмышечных областях и на лобке и в формировании и усилении либидо.

Избыточная продукция андрогенов надпочечниками у женщин вызывает развитие гирсутизма (избыточного кожного оволосения, по мужскому типу) и, в случае крайней степени гиперпродукции, вирилизации (появления других мужских черт – увеличение мышечной массы, облысение, изменение тембра голоса и др.).

 

 6. СТГ (гормон роста)

Гормон роста (ГР) или соматотропин, или соматотропный гормон (СТГ) — пептидный гормон, состоящий из 191 аминокислоты. Синтезируется в соматотрофах, которые составляют подкласс ацидофильных клеток гипофиза и являются наиболее многочисленной группой в этой железе.

На рост организма влияют многие гормоны, но наиболее важную роль в этом сложном процессе играет, видимо, именно гипофизарный гормон роста.

В детском возрасте (и в случае восстановления после переломов) СТГ вызывает рост костной и других тканей (внутренние органы, мышцы и сухожилия). Влияние СТГ на рост костей связано не столько с обменом кальция, сколько с анаболичес­ким действием этого гормона на белковый обмен, что ве­дет к нарастанию белкового каркаса костей.

Повышение уровня СТГ выявляет снижение экскреции (выведения) азота из организма. Задержка азота — необходимый признак истинного роста, свидетельствующий о том, что действительно происходит образование новых тканей, а не просто увеличение массы тела за счет накопления жира или воды.

Помимо стимуляции роста костей и некоторых мягких тканей, ГР мно­гообразно влияет на метаболизм. В пренатальном периоде рост и развитие не зависят от ГР, но его воздействие на эти процессы отчетливо видно у детей с синдро­мами недостатка или избытка гормона.

Избыток ГР в препубертатном периоде и до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После полового созревания, ког­да эпифизарные пластинки роста закрываются и прекращается удлинение костей, избыток ГР вызывает акромегалию — синдром, при котором отмечаются расши­рение костей, утолщение мягких тканей и разнообразные метаболические нару­шения.

При дефиците или неэффективности ГР дети малорослые. При патологических процессах, ведущих к снижению функции гипофиза, в отдельных случаях возникает гипофизарная карликовость; такие карлики имеют небольшие размеры тела, но в остальном остаются нормальными людьми.

Для недостаточности СТГ характерны нарушения метаболизма, изменение химического состава и плотности тканей, а также психические расстройства: снижение настроения и самооценки, тревога, социальная изоляция. У взрослых с недостаточностью СТГ повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, снижена тощая масса тела, отмечаются признаки ожирения и атероматоз стенки артерий, повышен уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови. Снижение минеральной плотности костей приводит к повышению риска переломов.

Многие эффекты гормон роста вызывает непосредственно, но значительная часть его эффектов опосредуется инсулиноподобными факторами роста (ИФР), главным образом ИФР-1 (ранее его называли соматомедином С), который вырабатывает под действием гормона роста в печени и стимулирует рост большинства внутренних органов. Дополнительные количества IGF-1 синтезируются в тканях-мишенях.

Соматомедины, производимые эмбриональными клетками и злокачественными опухолями, идентифицируются, как ИПФ-2. Их уровень  так же зависят от уровня СТГ.

 

6.1. Регуляция СТГ

Синтез и секреция данного гормона регулируются стимулирующим гормоном, рилизииг-фактором гормона роста (РФГР), и рилизинг-ингибирующим гормо­ном, соматостатином (СС), которые действуют через систему протеинкиназы, контролирующей транскрипцию гена ГР. Помимо этого, транскрипция и высвобождение ГР ингибируются одним из продуктов его метаболизма, инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1).

СТГ секретируется гипофизом пульсирующим способом, а именно выбрасывается в кровь каждые 3-5ч. В течение нескольких минут уровень ГР в плазме может измениться в 10 раз.

Базовая концентрация гормона роста в крови составляет 1-5 нг/мл, во время пиков может повышаться до 10-20 и даже 45 нг/мл.  

Большая часть выброса СТГ (около 70% суточной «дозы») приходится на ночь, особенно в 1 фазу глубокого сна, когда человек засыпает: т.е, в течение первых 60 мин после начала сна. При сне в несколько этапов подъем СТГ происходит каждый раз.

Однако у мальчиков и молодых юношей большая часть СТГ выделяется в последних 2/3 сна. Ритм СТГ тесно связан со скоростью роста детей. Причина значительного повышения ИПФ-1 в крови в середине полового созревания неясна.

У стариков пропадает ритм СТГ, возможно, из-за частых пробуждений.

Снижение концентрации соматомединов в крови с возрастом может быть связано как с уменьшением продукции СТГ, так и угнетением их чувствительности к действию СТГ. А так же уменьшением количества белка-носителя.

Секреция СТГ повышается:

- при физических нагрузках;

- при снижении концентрации в крови глюкозы, аминокислот и свободных жирных кислот (через гипоталамические рецепторы глюкозы и др.);

- в фазе глубокого сна;

Секреция СТГ понижается

- высокая концентрация СТГ и ИФР-1 в плазме крови (действие по принципу отрицательной обратной связи на гипоталамус и переднюю долю гипофиза);

- при повышении уровня глюкозы, и соответственно, инсулина;

- высокое содержание свободных жирных кислот в плазме крови;

- эстрогены и андрогены снижают повышенный уровень соматомединов в крови;

- Снижение уровня соматомединов почти всегда имеет место при нарушении процессов всасывания в кишечнике и при заболеваниях печени.

Влияние уровня ГК на деятельность СТГ

АКТГ и глюкокортикоиды в большом количестве являются антагонистами СТГ.

Но в  физиологических дозах оказывают пермиссивный эффект на деятельность СТГ.

Для пермиссивного влияния ГК на деятельность СТГ в белковом обмене достаточно их более низкой концентрации в плазме, чем для влияния на жировой обмен.

При накоплении в печени гликогена под влиянием определенного уровня ГК влияние СТГ на белковый обмен выражено полнее.

Однако избыточная секреция ГК (при повышении содержания гликогена в печени) тормозит проявление действия СТГ на мобилизацию жира и его окисление.

 

6.2. Механизмы действия

Попав в кровоток, ГР готов к связыванию с рецепторами ГР в печени и других тканях. В печени он стимулирует выработку ИФР-1, гомологичного соматомединам А и С, а так же другие соматомедины. Они тесно связаны или идентичны с компонентом плазмы, обладающим инсулиноподобной активностью, но не подавляемыми антителами к инсулину.

ИФР-1 выделяется в кровоток и необходим для дифференцировки и клонального развития хондроцитов, особенно и эпифизарных ростовых пластинках. В других тканях инсулиноподобный эффект наблюдается при увеличении потребления глюкозы и аминокислот.

Большая часть циркулирующего в крови гормона роста связаны с транспортным белком гормона роста (growth hormone binding protein, GHBP). Большинство соматомединов в крови также связано с белками-носителями, отличающимися длительным периодом полужизни.

Передача сигнала

При участии комплекса СТГ—рецептор тирозинкиназа JAK2 фосфорилирует ряд белков, вызывая клеточный ответ. Субстратом для фосфорилирования JAK2 является субстрат инсулинового рецептора, глюкокортикоидного рецептора и рецептора ЭФР, белки-преобразователи сигнала и активато­ры транскрипции (STAT) и некоторые другие молекулы.

Клеточный ответ зависит от того, какие из перечислен­ных молекул фосфорилируются; он может проявиться, например, в изменении метаболизма, активации транс­крипции или ее подавлении. Например, активация суб­страта инсулинового рецептора вызывает и нсулиноподоб­ное действие СТГ, в то время как активация STAT приводит к активации транскрипции.

Функция рецептора СТГ регу­лируется ингибиторными внутриклеточными белками, которые предупреждают неуправляемый рост. Примерами регулирующих белков являются тирозинфосфатаза, содер­жащая 8Н2-домены, которая дефосфорилирует рецептор и тирозинкиназу JAK2, и белки-супрессоры цитокиновой сигнализации.

 

6.3. Влияние СТГ и соматомединов на белковый обмен

СТГ ускоряет рост костей и мягких тканей, действуя через инсулиновые факторы роста. Для специфического анаболического участия СТГ в белковом обмене необходимо присутствие инсулина.

Тем самым обеспечивается положительный азотистый и фосфорный баланс и снижается уровень мочевины.

Соматомедины повышают интенсивность синтеза белка, и тормозит процессы его распада благодаря следующим механизмам:

1. Ускорение роста происходит не только в детстве, но и в периоды восстановления (усиливается регенерация хряща и др.). Функционирующие рецепторы СТГ находятся в костной ткани и стиму­лируют локальную продукцию ИФР-1 в пролиферирующих хондроцитах.  

 

2. В развивающейся нервной системе соматомедины оказывают прямое стимулирующее влияние на синтез ДНК и пролиферацию в культуре клеток мозга.

3. На должном уровне поддерживается концентрация микросомальной и митохондриедальной РНК.

4. Увеличивается скорость вхождения аминокислот в мышечную и другие ткани. Под его влиянием уменьшается содержание аминокислот в крови и не увеличивается мочевина, что говорит об увеличении синтеза белка из аминокислот. Количество остаточного азота понижается.

5. Соматомедины действуют аналогично инсулину и, (особенно ИФР-1) усиливают синтез белка в клетках, стимулируя рост тканей, особенно в мышечной.

6. СТГ активирует образование грануляций при воспалении и заживлении ран, повышает интенсивность продукции антител.

7. Однако при гипогликемии СТГ оказывают эффект, обратный анаболическому, стимулируя глюконеогенез.

 

6.4. Влияние СТГ на жировой обмен

Кратко характеризуя основное действие СТГ на жи­ровой обмен, следует подчеркнуть активирование им катаболических процессов: мобилизацию жира из депо, окисление его как в печени, так и в других тканях. Вы­ражением этих эффектов является увеличение содержа­ния свободных жирных кислот и кетоновых тел в крови, уменьшение дыхательного коэффициента.

Освобождае­мая при этом энергия используется, по-видимому, для осуществления СТГ анаболического эффекта в белко­вом обмене.

Схема эффекта СТГ на жировой обмен такова:

1. Гиперпродукция СТГ повышает чувствительность адипозоцитов к тоническим липолитическим стимулам, что обусловливает повышенный гидролиз триглицеридов. Т.е. - стимулируется мобилизация ЖК из депо и их утилизация в тканях.
2. В крови и в печени увеличивается содержание НЭЖК. Жировая инфильтрация печени наблюдается через 3-6 ч после инъекции, после окисления жира через 24 ч все возвращается к норме.
3. СТГ стимулирует окисление жира, что уменьшает дыхательный коэффициент, и вызывает транзиторную гиперкетонемию - увеличение содержания кетоновых тел (ацетоуксусной и В-аминомаслянной кислот). Последнее является результатом повышения кетогенеза в печени, а не недостаточным окислением жиров в жировых тканях. Особенно выражен кетогенный эффект СТГ при диабете.
4. СТГ тормозит в печени липогенез из углеводов. Соответственно, на­правленность действия СТГ в жировом обмене противо­положна таковой инсулина. Гиперкетонемический эффект СТГ может быть обусловлен, таким образом, не только активированием окисления высших ЖК в печени, но и недостаточным ресинтезом их из 2-х и 4-х углеродных фрагментов.

 

6.5. Влияние СТГ на углеводный обмен

1. При гипогликемии СТГ внепанкреатически активирует выход глюкозы из печени и поглощение ее тканями, причем первый процесс превалирует.
2. Под влиянием СТГ в жировой ткани утилизация (окисление) глюкозы активизируется в 6 положении углерода, при этом липогенез из углеводов не стимулируется.  СТГ формирует В-липопротеиновый ингибитор гексокиназной (главной пусковой) реакции. Инсулин же способствует окислению углерода в положении 1 в гексомонофосфатном (апотимическом) цикле, активируя липогенез.
3. СТГ оказывает активирующее влияние на инсулиназу печени (фермент расщепления инсулина). Это уменьшает произведение глюкозы из жиров.
4. СТГ тормозит периферическое окисление глюкозы в мышцах.

1. Если в рационе мало углеводов, но много белков и жиров СТГ оказывает гликостатический эффект в печени, сердце и поперечно-полосатых мышцах. Во всех остальных случаях при голодании СТГ будет стимулировать глюконеогенез.

 

6.6. Другие действия СТГ и соматомединов

СТГ усиливает потоотделение.

СТГ или, что более вероятно, ИФР-1, активно участвуют в минеральном обмене. Вследствие высокой потребности растущих тканей в ионах, тормозится выведение Na, K и Cl с мочой; всасывание кальция в кишечнике усиливается. Также СТГ способствует положительному балансу магния и фосфата.

СТГ и ИРФ-1, так же как и пролактин,  играют важную роль в регуляции функции иммунной системы. СТГ действует на иммунную систему, увеличивая количество Т-лимфоцитов. После удаления передней доли гипофиза почти сразу же начинается регрессия тимуса.

 

7. Гипофизарно-половая система

 Половая система включает гипофиз, кору надпочеч­ников, половые железы. Взаимос­вязь между ними осуществляется нервным и гуморальным путем.

  7.1. Регуляция гипофизарно-половой системы

 Гипоталамус с помощью люлебирина (гонадолиберина, или гонадотропинрилизинг-гормона - ГнРГ) стимулирует производство гонадотропных гормонов гипофиза. Их повышение в крови тормозит секрецию гонадотропина по принципу обратной связи.

ГнРГ представляет собой полипептид, который секретируется в импульсном ре­жиме в гипоталамо-гипофизарную портальную систему. Такой способ секреции позволяет поддерживать относительно высокую пульсовую концентрацию этого рилизинг-гормона, доставляемого к гонадотропам передней доли гипофиза. ГнРГ имеет очень короткий период полусуществования и не обнаруживается в значительном количестве в системном кровообращении. Для стимуляции секреции гонадатропинов ГнРГ должен поступать к гонадотропам в пульсовом режи­ме, короткий период полусуществования ГнРГ облегчает этот процесс.

Значительная часть секреция люлеберина происходит в конце сна, при нормальном сне – под утро.

Вы­деление ГнРГ из гипоталамуса регулируется рядом факторов, включая нейротрансмиттеры. Норадреналин стимулирует секрецию ГнРГ, дофамин и эндорфины снижают секрецию.

 

Передняя доля гипофиза секретирует два гонадотропных гормона (или гонадотропина).

Нижеприводимые названия гонадотропных гормонов гормонов происходят от их воздействия на женский организм, но эти же  гормоны присутствуют и у мужчин

1. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – у женщин стимулирует развитие яйцеклеток в яичниках и сперматозоидов в семенниках.
2. Лютеинизирующим гормоном (ЛГ) - в женском организме он стимулирует выработку в яичниках женских половых гормонов и выход зрелой яйцеклетки из яичника; а в мужском — секрецию гормона тестостерона интерстициальными клетками семенников.

ЛГ и ФСГ — гликопротеины, напоминающие по строению ТСГ и ХГ (хорионический гонадотропин). Эти четыре, очень сходные гормона имеют одинаковые а-субъединицы, но каждый обладает своей 3-субъединицей, которая определяет его уникальность и функцию. Подоб­но другим белковым гормонам, у этих гликопротеиновых молекул короткий пе­риод полусуществования.

Секреция ЛГ постоянно поддерживается пульсирующими выбросами ГнРГ.

Секреция ФСГ контролируется им и еще другими гормонами, включая эстроген и ингибин (гликопротеиновые гормональные продукты гонад), которые угнетают его выделение. Благодаря этим модулиру­ющим факторам в присутствии ГнРГ не секретируются большие количества ФСГ.

В мужском организме уровень ЛГ и ФСГ значительно ниже по сравнению с женским.

Введение этих гормонов или их избыточная продукция вследствие заболевания вызывают преждевременное половое развитие незрелого организма. При раннем половом созревание наблюдается изменение скорости гипоталамических сдвигов.

При удалении гипофиза или его разрушении патологическим процессом возникают изменения, сходные с теми, что происходят при кастрации.

 

7.2. Изменения в гормональной сфере в процессе роста

Основной фактор полового созревания – рост ЦНС.

Препубертатный период длиться от 2 до 10 лет. Сохраняется низкая чувствительность гонад к гонадотропным гормонам гипофиза и высокая чувствительность гипоталамуса к половым стероидам. Уровень гонадотропных гормонов и тестостерона резко снижается по сравнению с 1 годом жизни.

С 6-летнего возраста в крови повышается уровень ДГЭА, с 8 до 10 происходит подъем концентрации андростендиона, и к пубертату нарастает концентрация эстрогена и только через год - тестостерона. У мальчиков параллельно нарастает концентрация ЛГ,  ФСГ же у мальчиков значительно ниже, чем у девочек. Половая система у мальчиков лишена инертности, в ней существует циркадный ритм ЛГ и тестостерона, похожий на ритм взрослых, только меньшей амплитуды.  Колебания ритма становятся все четче. В 11-летнем возрасте у мальчиков  сильно растет ФСГ, а ЛГ со вторым повышением ФСГ только в 14 лет. Наступает созревание репродуктивных половых органов. В допубертатном возрасте преобладает секреция андростендиона. В период полового созревания помимо тестостерона семенники секретируют его 5а-редуцируемые производные, в основном 5-а дигидротестостерон. Увеличивается в сторону тестостерона соотношения тестостерон/эпитестостерон (14 лет).

Кроме андрогенов семенники в пубертате секретируют эстрогены, важные для созревания гипоталамических структур и завершения полового созревания.

Неизвестно, появление циркадных ритмов стероидов в позднем пубертате является признаком полового созревания, или же пусковым механизмом.

Избыточное освещение в пререпродуктивный период может вызвать ускорение полового созревания, а в репродуктивный – ускорить выключение репродуктивной функции.

 

С начала пубертатного возраста у девочек прогрессивно нарастает продукция гонадотропинов с преобладанием ФСГ. Это стимулирует образование фолликулов в яичниках и продукцию ими эстрогенов. С 11-12 лет начинает формироваться циклический тип секреции гонадотропинов в кровь, что приводит к развитию первой менструации – менархе (в 10-15 лет). Однако циклические месячные это почти никогда не вызывает, в связи с недостаточностью функциональной активности желтого тела.

Итак, в раннем пубертате повышается в крови ФСГ и ЛГ, и меняется чувствительность механизмов обратной связи гонадотропинов и половых стероидов. С середины пубертата формируется положительная обратная связь.

У девочек максимальная амплитуда секреции эстрадиола устанавливается на поздних стадиях полового развития, тогда как у мальчиков в 10-13 лет.

 

Повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови сопровождается значительным увеличением количества рецепторов к гонадотропным гормонам в гонадах и как следствие активацией гормональной функции семенников.

На последних стадиях пубертата у мальчиков циркадный ритм колебаний уровня эстрадиола нивелируется, а тестостерона стабилизируется.

У мальчиков увеличение объема яичек происходит параллельно повышению концентрации тестостерона в крови.

У мальчиков не обнаружено концентрации ЛГ в фазе сна в отличие от юношей. У юношей уже есть циркадный ритм, но с меньшей амплитудой.

 

Снижение производства тестостерона и эстрогенов и снижение их концентрации в крови постепенно понижаются с возратсом, а у женщин – резко в постменопаузе. Увеличивается активность тестостеронсвязывающего глобулина, сопровождающееся значительным уменьшением свободной фракции тестостерона в крови. Это вызывает адекватный рост ФСГ и ЛГ.

 

7.3. Мужская репродуктивная система

 Животный организм появляется на свет с «бесполым» половым центром, но под влиянием мужского полового гормона начинает работать в мужском – постоянном, неритмичном режиме.

Постоянный тип функционирования мужской репродуктивной системы достигается тем, что с увеличением возраста в «половом центре» гипоталамуса происходит повышение порога чувствительности к торможению половым гормоном – тестостероном. Таким образом, уровень тестостерона в мужском организме оказывается значительно выше женского.

Возможно, именно высокий уровень тестостерона в крови мужского пола ответственен за снижение уровней ЛГ и ФСГ по сравнению с женским.

Если незрелой самке в первые дни ее жизни ввести тестостерон, то ее половой центр будет работать всю жизнь неритмично.

 

В мужскую репродуктивную систему входят яички и вспомогательные половые органы: семявыводящие проток, семенные пузырьки, предстательная железа, пенис.

Яичко представляет собой яйцевидное образование объемом приблизительно 20 мл, длиной в среднем 4,6 см и шириной около 2,6 см. Во время постэмбрионального развития яички спускаются из брюшной полости в мошонку, в которой обеспечивается их защита и температура приблизительно на 2˚С ниже, чем в брюшной полости.

В яичке молодого здорового чело­века в течение суток образуется примерно 120 млн. сперматозоидов. Большинство их хранится в семявыносящем протоке и его ампуле, где они могут оставаться, сохраняя фертильность, по крайней мере, в течение 1 мес. В период хранения они находят­ся в неактивном состоянии из-за влияния ряда ингибирующих факторов и активируются, попадая в матку.

Для сохранения жизнеспособности сперматозо­идов необходима нейтральная или слабощелочная среда, но в сильнокислой среде они быстро погибают. Метаболическая активность сперматозоидов существенно возрастает с повы­шением температуры, но при этом значительно сокращается продолжительность их жизни.

Во влагалище и шейке матки – слабо кислая среда. В них сперматозоиды способны жить не более 5-6 часов. Жизнеспособными около суток остаются только те сперматозоиды, которые успели за это время добраться до маточных труб. В них сперматозоиды остаются жизнеспособными в тече­ние 1—2 дней.

 

Извитой придаток яичка осуществляет функцию хранения и питания спермы. Во время сексуального возбуждения и эякуляции сперма выталкивается в семя­выносящий проток и далее в уретру.

Путь, который проходит сперма от места образования до наружной среды и до женской проводящей системы начинается в семенных канальцах. Эти канальцы представляют собой сильно извитые петли, которые начинаются и заканчиваются в сети яичка. Семенные канальцы собраны в дольки, которые окружены фиброз­ной тканью. Сперма продвигается из сети яичка в придаток яичка через множе­ственные выносящие канальцы, где реснитчатый эпителий ускоряет ее движение.

Семенные пузырьки являются преимущественно секреторными органами, выра­батывающими целый ряд веществ, в том числе значитель­ные количества простагландинов, фруктозы и фибриноге­на. Во время эякуляции семенные пузырьки сокращаются, выбрасывая секрет в сперму. Фруктоза — важные нутриент для сперматозоидов, а простагландины способствуют про­движению сперматозоидов, стимулируя сокращения матки и маточных труб, а также изменяя состав и консистенцию шеечной слизи.

 Предстатель­ная железа во время оргазма и эякуляции выделяет жидкий щелочной секрет, содержащий профибринолизин, фактор свертывания, ионы кальция, цитрата и кислого фосфата. Роль секрета предстательной железы не известна. Возможно, он способствует снижению кислотности среды, в которой находятся сперматозоиды, и усиливает их подвижность. Конечным продуктом яичек и мужской проводящей системы является семенная жидкость, около 10 % которой составляет сперма.

Основная масса яичка состоит из семенных канальцев, которые являются местом образования спермы (рис.).

Слой клеток Сертоли выстилает базальную мембрану этих канальцев, а плотные соединения между клетками Сертоли созда­ют барьер, защищающий пространство, где образуется сперма. ФСГ действует на клетки Сертоли, стимулируя в них вместе с ЛГ аденилатциклазную систему и сперматогенез. При этом так же усиливается синтез специфического андрогенсвязывающего белка (АСБ), кото­рый секретируется в просвет семенных канальцев и обеспечивает в них высокую концентрацию тестостерона. Клетки Сертоли также вырабатывают также нутриенты, необходимые для роста и дифференцировки сперматозоидов. Этот паракринный эффект (т. е. гормон оказывает действие на железу, в которой он образуется) жизненно необходим для развития спермы.

Клетки Сертоли также являются источником ингибина, глюкопротеинового гормона, который замы­кает петлю обратной связи, регулирующей сперматогенез путем подавления сек­реции ФСГ передней долей гипофиза.

Также клетки Сертоли производят тормозную мюллерову субстанцию (ТМС), которая подавляет развитие структур мюллерова протока у развивающегося эмбриона мужского пола.

Клетки Лейдига (интерстициальные клетки яичка)  производят тестостерон.

В клетках Лейдига синтези­руются также эстрогены, которые, связываясь с АСБ, играют существенную роль в нормальном сперматогенезе.

Важное значение для раннего деления сперматогоний имеет СТГ.

На рисунке ниже показана регуляция мужской репродуктивной системы.

 

 7.4. Тестсостерон

 Андрогены представляют собой стероидные гормоны.

Основными андрогенами организма мужчин являются производимый в яичках тестостерон и его восстановленная дигидроформа, дигидротестостерон (ДГТ).

Женские яичники также продуцируют небольшие коли­чества тестостерона и дигидротестостерона. Помимо этого, существенный андрогенный эффект у женщин способны оказывать более слабые андрогены надпочечников и овариальные молекулы-предшественники андростенедион и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), при условии, если они содержатся в достаточно больших количествах.

Все анаболики, используемые в спортивных тренировках, андрогенной природы.

 

Производство андрогенов

ЛГ действует на клетки Лейдига, стиму­лируя синтез тестостерона в них через систему вторичных мессенджеров цАМФ. Получены данные, показывающие, что ФСГ, возможно, вместе с пролактином повышает количес­тво рецепторов ЛГ на клетках Лейдига.

Биосинтез тестостерона происходит в клетках Лейдига из холестерина, который превращается в прегненолон. У человека большая часть прегненолона гидроксилируется в 17-м положении, после чего от него отщепляет­ся боковая цепь с образованием 17-кетостероидов, которые превращаются в тестостерон и дигидротестостерон. Каскад синтеза андрогенов имеет много общего с процессом биосинтеза стероид­ных гормонов в коре надпочечников.

Небольшую часть андрогенов выделяют надпочечники.

У взрослого мужчины в сутки образуется 4-7 мг тестостерона.

У женщин тестостерон вырабатывается в основном надпочечниками, а также яичниками (см. раздел 5.4).

Найдено, что уровень тестостерона положительно коррелирует с успешной активностью, особенно социальной, склонностью к риску. Снижается же секреция тестостерона при стрессе, а также при депрессии. В колониях приматов, живущих в неволе, у самцов, находящихся в подчиненном положении уровень пролактина в крови повышен, а тестос­терона - значительно снижен. Это связывают с наличием или отсутствием позитивных подкреплений активной деятельности.

Среднесуточная концентрация тестостерона в крови в ночное время значительно выше, чем в период бодрствования. Это связывают с активизацией функции семенников, что является следствием увеличения ЛГ. Повышение концентрации тестостерона следует за подъемом ЛГ с интервалом в 60 минут. У мужчин концентрация тестостерона неуклонно медленно растет всю ночь.

Поскольку андростендион надпочечникового происхождения контролируется АКТГ, его ритм сходен с таковым кортизола. Таким образом, у женщин 80% тестостерона продуцируется надпочечниками в утренние часы.

Катехоламины могут менять циркадный ритм секреции гонадотропинов и тем самым, тестостерона.

 

Причины избыточного уровня тестостерона:

1. Болезнь и синдром Иценко-Кушинга (гиперплазия коры надпочечников);

2. Адреногенитальный синдром (женщины);

3. Продуцирующие тестостерон новообразования яичек (мужчины);

4. Хромосомный набор XYY (мужчины);

5. Вирилизирующая опухоль яичников (женщины);

6. Снижение уровня секс-стероидсвязывающего глобулина (ГСПГ);

7. Следование кетогенной диете, такой, как, например, диета Аткинса, приводит к большему уринарному выделению тестостерона именно в кетогенной фазе диеты. Заметим, что кетогенез вреден для здоровья.

8. Прием таких препаратов как:  даназол, дегидроэпиандростерон, финастерин, флутамид, гонадотропин (у мужчин), гозерелин (в первый месяц лечения), левоноргестрел, мифепристон, моклобемид, нафарелин(мужчины), нилутамид, пероральные контрацептивы (женщины), фенитоин, правастатин (женщины), рифампин, тамоксифен.

 

Причины недостаточного уровня тестостерона:

1. Нарушение продукции гонадотропных гормонов гипофиза (в т.ч. гиперпролактинемия);

2. Повышение уровня глюкокортикоидов – путем стресса либо приема препратов;

3. Недостаточность надпочечников;

4. Гипогонадизм;

5. Хронический простатит (мужчины);

6. Ожирение (мужчины). У мужчин за 30, страдающих ожирением, с каждым годом в крови тестостерона становится меньше на 10—20%. Кроме того, жировая ткань является ловушкой даже для тех половых гормонов, которые вырабатываются: они в ней оседают. Одновременно она переводит мужской гормон в женский. Поэтому у мужчин с ожирением происходит развитие феминизации — фигура становится женственной.

7. Прием легко усвояемых углеводов, голодание, алкоголизм, диета с низким содержанием жиров (у женщин). А так же вегетарианство для людей с неподходящей для него биохимией организма.

8. Чрезмерные физические нагрузки;

9. Прием таких препаратов, как: даназол (в низких дозах), бузерин, карбамазепин, циметидин, циклофосфамид, ципротерон, дексаметазон, гозерелин, кетоконазол, леупролид, левоноргестрел, сульфат магния, метандростенолон, метилпреднизолон, метирапон, нафарелин (женщины), нандролон, октреотид, пероральные контрацептивы у женщин, правастатин (мужчины), преднизон, пиридоглютетимид, спиронолактон, станозолол, тетрациклин, тиоридазин;

 

Транспорт с кровью, тканевый обмен и экскреция

Как известно, биологически активны только свободные стероидные гормоны, не связанные с белками. Только около 2 % циркулирующего тестостерона находится в свободном состоянии и входит в клетки, где соединяется с внутриклеточными рецепторами.

Около 60 % тестостерона находится в комплексе с образующимся в печени глобулином, который связывает половые гормоны (ГСПГ, или СПГГ).

Еще некоторое количество тестостерона связано с альбумином. Считается, что связанный с альбумином тестостерон так же может оказывать свои эффекты на андрогенчувствительные ткани.

В большинстве андрогенчувствительных тканей энзимом 5-альфа-редуктазой тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ), более активную форму андрогена. Тестостерон и ди­гидротестостерон связываются с одним и тем же рецептором, но аффинность ДГТ  к рецептору существенно выше. Так, вли­яние на предстательную железу, кости черепа и рост бороды оказывает только Д ГГ.

В результате метаболизации тестостерона в печени образуют­ся в основном неактивные метаболиты. Это андростерон и этиохоланолон, которые экскретируются в виде растворимых глюкуронидов и сульфатов.

В некоторых тканях, таких как жировые клетки и клетки мозга, тестостерон может быть конвертированы в этрадиол энзимом ароматазой.

Превращение тестостерона в эстрадиол или ДГТ тем или иным образом может подавить его будущее производство. Такие превращения могут происходить, как в мозговых клетках, так и в любых других волокнах. Эстрадиол оказывает больший подавляющий эффект на тестостерон, чем ДГТ. Этот процесс называется возвратно-негативным подавлением. Также ароматизации тестостерона в эстрадиол способствует объем жировой ткани.

 

Механизм действия

Свободный тестостерон и ДГТ взаимодействуют со стероидными рецепторами. Они есть во всех тканях и органах, но больше всего их находят в гениталиях. На втором месте они сосредоточены в головном мозгу.

Следует отметить, что рецептор андрогенов характеризуется высокой степенью структурной гомологии с рецептором прогестерона, хотя это разные рецепторы в подсемействе рецепторов стероидных гормонов. Т.е., рецептор андрогенов может также связываться с про­гестероном, но в значительно меньшей степени

Комплекс тестостерона с рецептором (по­добно другим стероидным гормонам, тиреоидному гормону и витамину D) проникает в ядро, изменяя генную транскрипцию.

Важно заметить, что для тесто­стерона участие в синтезе белка не­обратимо, гормон полностью метаболизируется.

Этапы дейст­вия тестостерона на клетки органов-мишеней следующие:

-  тестостерон превращается в более активное соединение 5-альфа-
дегидротестоетерон;

-  образуется комплекс гормон-рецептор;

-  комплекс активизируется в форму, проникающую в ядро;

-  происходит взаимодействие с акцепторными участками хромати­на ядра (ДНК);

-  усиливается матричная активность ДНК и синтез различных ви­дов РНК;

-  активизируется биогенез рибо- и полисом и синтез белков, в том чис­ле андрогенозависимых ферментов;

-  увеличивается синтез ДНК и активизируется клеточное деление.

-  усиливает синтез ферментов и других белков.

 

Эффекты тестостерона

1. Сперматогенез

Основная функция тестостерона, которую он выполняет вместе с ФСГ, — поддержание сперматогенеза. ЛГ стимулирует выработку тестостерона клетками Лейдига. Тестостерон, связываясь с АСБ (андрогенсвязывающим белком), образует комплекс, который транспортируется к развивающимся сперматоцитам. Тестостерон подде­рживает функцию и структурную целостность семенных пузырьков и предстательной железы.

2. Эректальная функция

Многочисленные клинические исследования убедительно доказали прямую зависимость между уровнем тестостерона и состоянием эректильной функции. Тестостерон стимулирует синтез оксида азота (как нейрогенного, так и эндотелиального происхождения), который способствует расслаблению гладких мышц кавернозных тел и возникновению эрекции.

3. Анаболизм

Андрогены сами выполняют роль белковых анаболиков, стимулируя синтез белка, в частности мышечных белков, и ускоряют рост костей. Именно поэтому, как правило, мужчины выше женщин, а их масса больше. Под действием андрогенов приостанавливается рост благодаря окостенению эпифизарных хрящей. При недостаточности андрогенов гормон роста продолжает влиять на неокостеневшие эпифизы костей, усиливая рост.

Тестостерон так же усиливает секрецию анаболических гормонов, таких как гормон роста и инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) во всем организме, или, в случае IGF-1, локально в мышцах.

Путем усиления синтеза ферментов и других белков тестостерон повыша­ет интенсивность базального обмена.

Начиная с периода полового созревания тестостерон увеличивает образование эритроцитов на 10—15%, и у мужчин в 1 мл крови содержится на 700 000 эритроцитов больше, чем у женщин.

4.Мышцы

В целом тестостерон усиливает процессы синтеза и способствует процессам роста мышечных клеток в результате физических тренировок.

Информация по влиянию тестостерона на мышечную ткань в процессе тренировки будет освящаться отдельно.

5.Миокард

Тестостерон расширяет коронарные артерии, непосредственно влияя на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

6. Вторичные половые признаки

Андрогены воздействуют на различные ткани в организме человека, в том чис­ле на дериваты кожи, например сальные железы и волосяные фолликулы. В не­большом количестве андрогены стимулируют рост подмышечных и лобковых во­лос и изменение химического состава кожного сала, что может вызывать появление угрей у женщин и мужчин. При более высоком содержании андрогены стимулируют рост бороды и волос на теле, но в то же время у многих мужчин угнетают рост волос на голове.

Увеличение мышечной массы, рост гортани и про­дукция эритроцитов также стимулируются андрогенами.

7. Действие на психику

Повышается половое влечение.

Существует мнение, что тестостерон повышает агрессивность, но это не так. Увеличение тестостерона увеличивает мощность многих процессов в организме и «поисковой активности» в психике. А на фоне повышения целеустремленности человек МОЖЕТ повысить агрессивность, но это необязательно и может быть контролируемо сознательно.

8. Чувствительность тканей к иснулину

Более высокий уровень тестостерона у мужчин пожилого возраста ассоциирован с высокой чувствительностью к инсулину и меньшей вероятностью развития метаболического синдрома, причем независимо от типа конституции. Нормализация уровня тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом приводит к улучшению показателей углеводного обмена: снижается уровень глюкозы крови натощак, повышается уровень инсулина в крови и чувствительность тканей к инсулину.

 

Возрастное снижение уровня тестостерона

С возрастом способность производить тестостерон падает, так как снижается функция клеток Лейдига с одной стороны, так и снижается способность гипофиза производить ЛГ. Важным фактором угнетения циркадного ритма тестостерона является возрастание чувствительности семенников к гонадотропинам. ФСГ и ЛГ у пожилых мужчин растет, и семенники не способны адекватно реагировать на изменившийся уровень гонадотропинов и секреция тестостерона приобретает тонический характер.

Снижение начинается в возрасте 27-28 лет, первые эффекты начинают отмечаться после 35. Таким образом, у мужчин с возрастом происходит медленное, но постоянное снижение уровня тестостерона в крови, в среднем на 1—2% в год.

Часто при этом образуется замкнутый круг. С одной стороны, сложные процессы старения (в частности, затрагивающие яички и гипоталамо-гипофизарную систему) приводят к развитию дефицита тестостерона. Общее ухудшение здоровья с возрастом вследствие болезней (например, атеросклероза) часто является дополнительным фактором развития этого дефицита. С другой стороны, развивающийся дефицит тестостерона сам по себе оказывает негативное влияние на здоровье и способствует процессам старения.

Под синдромом возрастного андрогенодефицита у мужчин понимают биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функциях многих систем организма.

К симптомам снижения уровня тестостерона относят:

- снижение быстроты и остроты процессов мышления, ухудшение памяти;

- снижение общего уровня энергии, силы и выносливости, нарушение сна;

- потеря желаний и энтузиазм;

- депрессия от легких до среднетяжелых форм, раздражительность;

- снижение желания физической активности; 

- снижение мышечной массы тела и повышение отложения жира;

- снижение либидо, чувствительности эрогенных зон и эректильная дисфункция;

- снижение тонуса кожи.

- значительно повышаются шансы развития метаболического синдрома, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа у мужчин

 

Эти симптомы приводят к понятному снижению качества жизни: появляются проблемы с сердечно-сосудистой системой, лишний вес, диабет, депрессия многих приводит к алкоголизму, что усугубляет все во много раз.

Сегодня существует возможность применять тестостерон заместительную терапию, которую необходимо выполнять в течение длительного время - практически "на всю оставшуюся жизнь". 

Избыточный прием тестостерона может вызвать увеличение простаты. Однако замещение тестостерона не повышает, а наоборот даже понижает риск развития рака простаты. Одна из причин развития рака простаты - избыток эстрогенов. Этот избыток у мужчин возникает в связи с набором жировых отложений, которое вызывается дефицитом тестостерона. В жировой такни присутствует фермент ароматаза, который превращает тестостерон в эстроген. Эстроген конвертируется в метаболит, 16 альфа гидрокисл эстрон - вещество, которое может вызвать рак (канцероген).

 

Антиандрогены

Синтезированы антиандрогены, которые конкурируют с 5ос-дигидротестостероном за связывание с рецептором. Эти вещества близки по своей структуре к тестостерону. К ним относятся ципротерон, ципротерона ацетат и флутамид. У мужчин ципротерона ацетат вызывает атрофию предстатель­ной железы и семенных пузырьков, а также утрату полового влечения. Ципротерона ацетат препятствует прогрессированию угрей у юных пациентов. У женщин ципротерона ацетат применяют для лечения вирильного синдрома и гирсутизма при болезни поликистозных яичников. Эффективен также ингибитор 5сс-редуктазы финастерид.

 

---

 

Окончание статьи позже

Остались разделы:

- Гипофизарно-половая система, продолжение: женский репродуктвиный гомеостаз;

- Гормоны шишковидной железы (эпифиза);

- Биоритмы гормонов.