В статье автор постарался описать всю совокупность процессов, происходящих при стрессе. Это не могло быть сделано без соответствующей научной терминологии.  

Краткие положения в простом изложении будут помещены в статью «Стрессовая адаптация» (готовиться).

Оглавление:

 1. Причины стресса

2. Генерализованный запуск первой стадии стресса

3. Внутримозговое развитие стресс-реакции

4. Стресс-реализующие процессы в разных системах

5. Влияние стадии тревоги на иммунную систему

6. Стресс-лимитирующие системы

7. Фаза восстановления, резистентность

8. Развитие хронического стресса

9. Эффекты хронического стресса

10. Эффекты избыточной физической нагрузки

      Использованная литература

 

---

Стрессом  называют однотипные биохимические изменения, которые возникают в организме при любом воздействии различных экстремальных факторов, как физических (жара, холод, травма и др.), так и психических (опасность, конфликт, радость).

Совокупность изменений, происходящих в организме под действием стрессоров (причин стресса) называется адаптационным синдромом.

Выраженность этих изменений зависит от интенсивности предъявляемых требований, от функционального состояния организма и от характера реагирования человека. У человека, с его высокоразвитой нервной системой эмоциональные факторы служат не только частыми стрессорами, но и опосредуют действие большинства физических стрессоров.

Важно заметить, что стресс – это реакция на чрезвычайный раздражитель, а не на раздражитель вообще.

 

1. Причины стресса

 Причины стресса можно разделить на 2 основные категории: физические и психические. После возникновения стресс отражается как на «теле», так и на психике, независимо от исходных причин.

Стресс-реакция может «запускаться» еще только от сознательного предположения о предстоящем стрессе,  или же рефлекторно. К этому можно нести ситуацию напряженного ожидания, постоянной «боеготовности».

1.1. Физические причины стресса

Физические причины стресса нарушают гомеостаз (равновесие внутренней среды) организма, путем либо повреждения клеток, либо путем раздражения рецепторов неадекватным уровнем определенного вещества. Так, например, при тяжелой физической нагрузке в крови значительно повышается уровень молочной кислоты и др. Итак, основные причины «запуска стресса» «со стороны тела» таковы:

- Недостаток кислорода;

- Переохлаждение и перегрев;

- Бактериальные и вирусные инфекции;

- Ряд «тяжелых» лекарств – сильные противовирусные препараты и др.

- Химические: прооксиданты, липофильные ксенобиотики, канцерогены, тяжелые металлы, пыль;

- Физические: ионизирующее излучение, ультрафиолет, электромагнитное излучение, магнитные поля, СВЧ;

- Физические нагрузки выше индивидуального порога «комфортности»

- Гипокинезия (недостаток движения);

- Нарушение питания, алкоголь, курение.

- Беременность, лактация.

 

Основными конкретными факторами, вызывающими запуск стресс-реакции в перечисленных случаях будут:

- повышение температуры в терморецепторах гипоталамуса и других органов;

- сигналы от интенсивно работающих мышц, повышение уровня СО2 в крови;

- различные цитокины и липидные медиаторы воспаления (эндотоксины – липосахариды);

- ангиотензин II и некоторые другие гормоны

 

Влияние цитокинов

Хотя имеются данные, что иммунорегуляторы, известные как цитокины могут играть роль в некоторых ''нормальных'' физиологических процессах, например при сне, физической нагрузке и овуляции, экспрессия большинства цитокинов в здоровых тканях очень низка.

Однако, производство цитокинов заметно увеличивается в течение ''тканевого стресса'', который производится разнообразными клеточными факторами, включая периоды быстрого клеточного роста, ремоделирования ткани, болезни, инфекции или травмы. Специфические цитокины, произведенные в ответ на угрозу тканевому гомеостазу зависят от характера угрозы (например, бактериальная, вирусная, воспалительная), типу клеток или ткани, которых касается угроза, гормональной среды и в большой степени от профиля других цитокинов, которые производятся на этом участке.

 

Цитокины играют важную роль в двунаправленной связи между иммунной и нейроэндокринной системами. Доказано, что многочисленные члены нескольких семейств цитокинов увеличивают секреторную активность HPA (гипофизарно-надпочечниковой) оси. Это нейроэндокринное действие цитокинов было установлено прежде всего на уровне центральной нервной системы. И большое число данных указывают, что влияние цитокинов на активность HPA оси происходит, прежде всего, на уровне гипоталамуса.

Наиболее поразительной особенностью многочисленных исследований механизмов активации цитокинами HPA оси, является большое разнообразие иммунно - нейроэндокринных взаимодействий. Это разнообразие гарантирует, что возникновение угрозы клеточному, тканевому или системному гомеостазу, будет надежно передано гипоталамусу.

 

Исследования показали, что цитокины могут быть экстрагипоталамными кортикотропин-ризизинг-факторами (CRF), производимыми поврежденной тканью.

Транспорт цитокинов в мозг возможен, даже когда целостность гематоэнцефалического барьера не нарушена, но при повышении проницаемости гемато-энцефалического барьера он усиливается. Так, увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера в результате серьезной периферической инфекции, может позволять цитокинам самостоятельно, или клеткам производящим цитокины, проникать в ЦНС.

 

Однако, ясно, что начальные нейроэндокринные эффекты при периферическом введении цитокинов или LPS, наблюдаются более быстро и в более низких дозировках, чем может быть объяснено нарушением целостности гематоэнцефалического барьера.

Многие цитокины синтезируются в пределах мозга, хотя в большинстве случаев их экспрессия у здоровых, не подвергнутых стрессу людей, низка. Синтез цитокинов в мозге также может быть индуцирован стрессорами, не связанными с инфекцией или воспалением.

Данные, что цитокины могут быть быстро (в пределах нескольких минут) произведены в ответ на стимул, который не приводит к повреждению ткани или инфекции, позволяют предположить роль цитокинов в гомеостазе, которая ранее не была известна. Должно быть указано, что многие из физиологических ответов на воспалительные / инфекционные стрессоры и психологические / физические стрессоры являются общими (например, активация HPA оси, подавление репродукции, изменения поведения, лихорадка и уменьшение аппетита). Действительно, психологический / физический стресс производит многие аспекты остро-фазового ответа. Кроме того, хотя люди испытывают психологический / физический стресс обычно без присутствия воспалительного / инфекционного стресса, психологический / физический стресс обычно предшествует воспалительному / инфекционному стрессу у животных в дикой природе (например, взаимодействие хищник-добыча, нехватка пищи / воды). То, что быстрое производство цитокинов может вносить вклад в нейроэндокринный ответ на психологические / физические стрессоры  говорят, что ответы на такие стрессоры не могут заметно отличиться от ответов на воспалительные / инфекционные стрессоры.

 

Исследования последнего десятилетия показали, что многие интерлейкины, хемокины, TNF, IFN, CSF и факторы роста, производятся многочисленными типами клеток, включая клетки, обнаруженные в пределах нейроэндокринной системы. Поэтому, цитокины при регулировании нейроэндокринной функции могут действовать паракринно или аутокринно, так как они это делают в иммунной системе. Как правило, уровни цитокинов у здоровых животных или людей, не подвергнутых стрессу, низки, но экспрессия множества цитокинов может значительно увеличиваться при повреждении ткани, инфекции, болезни или физическом / психологическом стрессе.

Основным типом клеток, который синтезирует интерлейкины, хемокины, TNF и IFN, являются клетки микроглии («фагоциты нервной ткани»). Но сосудистые клетки, астроциты и нейроны также вносят вклад в производство цитокинов.

 

Прямая демонстрация участия цитокинов в физиологическом или патофизиологическом ответе HPA оси в значительной степени ограничена цитокинами IL-1, IL-6 и TNF-alpha.

При анализе перфузата с помощью канюль, введенных в МE, концентрация CRF была увеличена в течение 5 минут после интрацеребровентрикулярного или интраперивентрикулярного введения IL-1beta. Такое же введение TNF-alpha внутривенно производит немедленное увеличение секреции CRF.

Таблица: Влияние IL-1 на нейроэндокринную секрецию

Нейроэндокринная система	Эффект
Гипоталамо-гипофизо-надпочечная ось	Увеличение секреции
Гипоталамо-гипофизо-гонадная ось	Уменьшение секреции
Гипоталамо-гипофизо-тиреоидная ось	Уменьшение секреции
Секреция соматотропина	Уменьшение или увеличение секреции
Секреция пролактина	Уменьшение или увеличение секреции
Секреция гормонов гипофиза	Увеличение секреции
Секреция катехоламинов	Увеличение секреции

 

IL-1 стимулирует HPA ось посредством увеличения производства посредников, которые непосредственно взаимодействуют с гипоталамными нейросекреторными процессами. Эти посредники включают классические нейромедиаторы, такие как катехоламины, серотонин, гистамин, эйкосаноиды и окись азота (NO).

Эйкосаноиды представлены тремя типами: простагландины (PG), тромбоксиназы (Tx) и простациклины. Общепринято, что генерация PG в ответ на IL-1 и множество других цитокинов (например, TNF-alpha, IL-6), является важным шагом в их стимулирующем действии на секреторную активность HPA оси.

Как будет подробнее описано ниже, активность IL-1 и TNF-alpha во время стресса подавляются. Ряд экспериментов показал, что IL-6 - особенно мощный активатор HPA оси и что HPA ось человека является крайне отзывчивой к этому цитокину. И этот цитокин поддерживается на достаточно высоком уровне в течение стресса.

Считается, что именно Ил-6 является основным цитокином, активирующим гипофизарно-надпочечниковую ось при воспалении.

Влияние эндотокиснов–липополисахаридов.

Эндотоксины - липополисахариды (LPS), элементы клеточной мембраны грамм-отрицательных бактерий, которые появляются при лизисе бактерии.

Эти действия LPS на HPA ось происходят не из-за прямого фармакологического взаимодействия LPS с тканями HPA оси. Липополисахарид - мощный индуктор синтеза и секреции множества цитокинов. В частности цитокины IL-1, IL-6 и TNF-alpha - вероятные медиаторы эффектов LPS на нейроэндокринную секрецию.

Влияние лимфоцитов

Так же найдено что лимфоциты синтезируют АКТГ, гормон, который является главным физиологическим регулятором секреции глюкокортикоидов надпочечниками. Кроме того, они продемонстрировали, что лимфоциты производят АКТГ, эндорфин, тиротропин и соматотропин  и что эти гормоны были способны влиять на иммунологические процессы. Последующие исследования продемонстрировали, что множество гормонов (например, пролактин, инсулино-подобный фактор роста) также производится лимфоцитами.

Влияние периферических нервов

Блуждающий нерв, возможно, является важным специфическим звеном при передаче сигналов к мозгу при интраабдоминальном воспалении.

Нельзя исключать, что другие нервные волокна (например, кожи или мышц), способны к передаче сигналов в мозг при возникновении высокой местной концентрации цитокинов.

Так, имеется большое число свидетельств, что норадренергическая иннервация гипоталамуса влияет на секрецию CRF

 

1.2. Психические причины стресса

 - Необходимость длительной напряжённой работы мозга без смены вида деятельности (учеба, работа, анализ новой ситуации и др.);

- Резкий эмоциональный всплеск, неважно, положительный, или отрицательный.

- «Стрессогенное мировоззрение»: описывается в соответствующей статье;

 

Эмоции регулируются лимбической системой и соответствующими ассоциативными зонами коры. Эти отделы мозга, пожалуй, можно выделить в качестве основных «стрессзапускающих».

В эмоциональном регулировании так же участвуют сенсорные таламические ядра, базолатеральное и миндалевидное тело, голубоватое место, гиппокамп и гипоталамус. Этот же комплекс структур головного мозга участвует в стрессовом нейроцикле, что может объяснить, почему эмоциональные угрозы особенно эффективны в мобилизации системы ответа на стресс у людей.

 

2. Генерализованный запуск первой стадии стресса

Развитие стресса можно разделить на несколько стадий. Первая состоит в постепенном увеличении мощности стресс-реализующих процессов. Эту стадию еще называют «стадией тревоги».

Стресс – это реакция на чрезвычайную ситуацию, в которой организм «предполагает» наличие активной мышечной работы – «борьба или бегство». Поэтому основными аспекты реализации адаптационного синдрома в организме будут:

- повышение энергопродукции, расщепление запаса энергоресурсов;

- повышение активности мышечной ткани, и систем, обеспечивающих увеличение кровообращения: сердца, легких, изменение тонуса сосудов, повышение давления;

- понижение кровообращения в органах ЖКТ и таза.

- повышение свертываемости крови и выброс обезболивающих соединений на случай ранения;

- «сужение» внимания.

Эти процессы вроде бы «разных» систем организма направляются одними и теми же гормонами, повышение уровня которых запускается по единой схеме. Поэтому стрессовую реакцию организма и называют генерализованной.

 

Для стадии тревоги характерна предельная  мобилизация  физиологических функций, лежащая на грани нормы и патологии.

При  воздействии  предельной  мышечной нагрузки стадия тревоги проявляется в максимальном по  силе  и  длительности напряжении  мышц,  что,  в  конечном  счете  приводит  к  быстрому  истощению энергетических резервов и отказу от продолжения работы. Вегетативное обеспечение  мышечной  работы,  сопровождающейся  стресс-реакцией, происходит наименее  экономичным  путем. 

Это  и  резкое  учащение сердечных  сокращений  при  снижении  ударного  объема  крови,  и  повышение частоты дыхания при уменьшении его глубины и согласованности с  выполняемыми движениями, и т.д.

 

Системы, производящие при стрессе соответствующие вышеуказанные изменения, называют стресс-реализующими.

Главный «пусковой механизм» активизации стресс-реакции находится в головном мозге. Доказано, что возбуждение секреции АКТГ гипофизом и секреции глюкокортикоидов надпочечниками независимо от способа введения происходят на уровне гипоталамуса или выше.

Гипоталамо-гипофизо-надпочечная ось (ось коры надпочечников, или далее НРА-ось) и симпатоадреналовая система служат периферийными ветвями, через которые мозг воздействует на каждую клетку в организма.

 

Время развития стадии тревоги

Приводятся данные  о том, что CRH -активность гипоталамуса повышается в течении первых 2 минут стресс-фактора, а примерно через 15 мин она понижалась: происходило высвобождение рилизинг-фактора и его транспорт в портальную систему гипофиза. Спустя 30 мин после стресса CRH-активность вновь увеличивалась.

Действие симпатоадреналовой системы реализуется практически сразу же. На выброс адреналина из мозгового слоя надпочечников уходит мало времени.

На понижение  симпатоадреналовой активности до базальной нормы нужно столько времени, сколько нужно моноаминоксидазе (МАО), чтобы деактивировать выброшенные адреналин и норадреналин – около 30 минут. Но если адреналина и норадреналина выбрасывается больше, чем может переработать имеющаяся МАО, то процесс удлиняется до 5-6 часов (ведь нужно увеличить активность МАО и синтезировать дополнительное её количество).

Выброс кортизола корой надпочечников начинается тоже достаточно быстро, однако его разные эффекты проявляются через разное время. Так, пермиссивный эффект на норадреналин проявляется очень быстро, а на систему воспаления и иммунитета – развивается в течение примерно 30 минут.

 

Реактивность стрессового ответа

У каждого человека имеется генетически предопределенный уровень реагирования (сила нейромедиаторного и гормонального ответа) на все факторы среды вообще и на физическую нагрузку в частности, который обозначается как норма реакции. Этот уровень определяет наиболее общую биологическую характеристику физиологической реактивности человека.

По этой характеристике всех людей можно условно разделить на гиперреактивных, гипореактивных и нормореактивных. По некоторым оценкам среди всех людей обычно около 15 — 20% отчетливо гиперреактивных и гипореактивных.

Реактивность симпато-адреналовой системы гораздо ниже ночью, чем днем. И при перемене пояса система перестраивается за достаточно длительный срок.

У пожилых людей реактивность симпато-адреналовой системы повышена.

При хронических мигренях также она очень высока.

 

3. Внутримозговое развитие стресс-реакции

CRH 

Пожалуй, ключевым звеном  в дальнейшей цепи реакций можно считать выброс кортитропин-рилизинг-гормона (CRH) гипоталамусом и внегипоталамическими областями. В основном это паравентрикулярное ядро (PVN) гипоталамуса, нервные аксоны этих CRH-нейронов достигают срединного возвышения. Также CRH обнаружен в небольшой группе PVN нейронов, которые находятся в стволе мозга и спинном мозге. Эти нейроны вовлечены в регулирование функции вегетативной нервной системы

CRH нейроны, находящиеся в BST (bed nucleus of the stria terminalis - ядро ложа терминальной полоски) взаимодействуют с терминальным парабрахиальным ядром и дорсальным вагальным комплексом ствола мозга, чтобы координировать вегетативную деятельность. CRH волокна также связывают миндалевидное тело с BST и гипоталамусом.

CRH стимулирует электрическую активность нейронов в различных мозговых областях, которые содержат CRH рецепторы, включая: голубоватое место, гиппокамп, кору мозга и гипоталамус а также двигательные нейроны спинного мозга.

Напротив, CRH имеет ингибирующее действие на боковую перегородку, таламус и гипоталамный PVN.

Через голубое пятно CRH активизирует симпатическую нервную систему, при этом CRH ингибирует парасимпатическую сердечную активность.

С помощью CRH гипоталамус управляет секрецией проопиомеланокортинов (РОМС-система), которые включают адренокортикотропный гормон (АКТГ) и бетаэндорфины.

АКТГ стимулирует секрецию гормонов коркового вещества надпочечников - глюкокортикоидов, главным образом кортизола. Подробней см. материал  «Вегетативная регуляция», глава 5.

Бетаэндорфины так же могут стимулировать мозговое вещество надпочечников к увеличению секреции адреналина. В целом же в организме и в мозгу бета-эндорфины оказывают стресс-лимитирующий эффект. Они частично ингибирует активность центральных компонентов системы ответа на стресс и через ромбовидный и спинной мозг производит аналгезию. POMC пептиды также стимулируют мезокортиколимбическую систему и могут производить эйфорию.

 

Поведенческие аспекты действия CRH 

CRH нейроны в коре головного мозга могут быть важны в поведенческих действиях этого пептида. CRH вставочные нейроны содержатся во втором и третьем слое коры мозга и проецируются в слои I и IV. Кроме того, отдельные CRH клетки присутствуют в более глубоких слоях. Самая высокая плотность CRH нейронов найдена в префронтальных, инсулярных и cingulate областях.

Распределение CRH в этих областях может объяснить его эффект на обработку информации. А именно, вызываемое состояние высокой активации связано со следующими эффектами:

1) сужением внимания;

2) повышенной гибкостью внимания;

3) трудностями в управлении вниманием при тонком различении;

4) систематическими изменениями стратегии в различных задачах.

Введение небольших доз CRH производит увеличение двигательной активности. Наоборот, высокие дозы CRH производят уменьшение двигательной активности.

Так же CRH вызывает уменьшение гипоталамного производства гонадотропинвысвобождающего гормона, сопровождаемое уменьшением секреции гонадотропинов гипофиза.

CRH производит дополнительные поведенческие эффекты, включая конфликт со знакомой окружающей средой, и увеличение конфликтности в незнакомой окружающей среде.

 Поведенческие эффекты CRH не являются косвенным последствием его действия на гипофиз, так как они не наблюдаются при предварительном введении дексаметазона, который блокируют активацию оси гипофиз-надпочечники. Большинство вышеупомянутых эффектов CRH может быть блокировано введением антагонистов CRH, что поддерживает гипотезу, что это поведение имеет специфическую связь с рецепторами CRH. Кроме того, антагонисты рецепторов CRH уменьшают многие из поведенческих последствий стресса, что подчеркивает медиаторную роль эндогенных пептидов во многих связанных с ответом на стресс поведенческих нарушениях.

 

Система голубоватое место - норадреналин

Голубоватое место и другие норадренергические группы клеток известны как система голубоватое место - норадреналин. Система голубоватое место (Locus caeruleus) - норадреналин управляет индуцированной стрессом возбуждением симпатоадреналовой системы.

Эта система, как полагают, вносит большую часть норадреналина в мозг, поскольку плазменный норадреналин не может пересечь гематоэнцефалический барьер. Мозговой норадреналин служит глобальной, чрезвычайной сигнальной системой, которая ведет к уменьшению нейровегетативных функций - еды и сна.

Норадреналин также вносит вклад в усиление в нейроэндокринного ответа на стресс, включая активацию HPA оси. Также он активизирует миндалевидное тело, мозговой локус, связанный с поведением при опасности. Кроме того, производство норадреналина в течение стресса ингибирует префронтальные доли и, таким образом, может влиять на изменение настроения от одного состояния до другого, основанное на внутренних и внешних стимулах и генерация нового сложного поведения.

Кроме того, обеспечивая отдаленное хранение эмоциональных воспоминаний в участках типа гиппокампа и полосатого тела, норадреналин может вносить вклад в последующую уязвимость к стрессу у некоторых субъектов, облегчая вызов воспоминаний о травмирующих ситуациях.

Взаимные невральные связи существуют между PVN CRH и норадренергическими нейронами ствола мозга центральной системы ответа на стресс с CRH и норадреналином, стимулирующими друг друга, прежде всего через бета1-норадренергические рецепторы.

CRH и катехоламинергические нейроны стимулируются серотонинергической и холинергической системами и ингибируется GABA / бензодиазепином и опиоидными пептидами нейронной системы мозга.

Активация PVN CRH/AVP и системы голубоватое место-норадреналин увеличивает внутреннюю температуру.

Активация системы голубоватое место-норадреналин приводит к активизации и усилению бессонницы. Дисфункция этой системы вовлечена в патофизиологию депрессии и беспокойства.

 

Аргинин вазопрессин

Аргинин вазопрессин (AVP) парвоцеллюлярные нейроны PVN гипоталамуса играют важную роль в ответе на большинство видов стресса. Кроме роли сохранения жидкости в организме и управления осмоляльностью плазмы, PVN AVP служат альтернативным гипоталамным средством усиления секреции АКТГ. AVP и CRH имеют синергическое действие в течение стресса, чтобы стимулировать секрецию избыточного количества АКТГ.

Аргинин вазопрессин производится аксонами срединного возвышения и через портальную систему достигает клеток аденогипофиза. Аргинин вазопрессин действует как активатор секреции АКТГ, связываясь с V1b рецепторами. Одна группа парвоцеллюлярных PVN нейронов секретирует CRH и AVP, принимая во внимание, что другая группа секретирует или CRH или AVP. Относительный процент нейронов, которые секретируют оба нейропептида, значительно увеличена в течение стресса. Терминальные парвоцеллюлярные PVN CRH и AVP нейроны проецируются к различным участкам, включая норадренергические нейроны ствола мозга и гипофизальную портальную систему срединного возвышения.

CRH и AVP нейроны паравентрикулярного ядра также проецируются для активизации POMC-нейронов (проопиомеланокортина) дугообразного ядра гипоталамуса, которые, в свою очередь, взаимно проецируются к PVN CRH и AVP нейронам, иннервирующим систему голубоватое место-норадреналин центральной системы ответа на стресс и заканчивающиеся на нейронах контроля боли заднего мозга и в спинном мозге. В течение хронического или длительного стресса, могут наблюдаться изменения управления секрецией АКТГ от CRH и AVP.

В дополнение к эндокринной и метаболической роли, AVP участвует в некоторых поведенческих ответах на стресс. Было предположено, что AVP играет определенную роль в управлении мужской агрессией.

 

Дофаминергические системы

Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро (nucleus arcuatum), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны черной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.

Согласно общепринятой на данный момент точке зрения, части дофаминергической системы - мезокортикальная и мезолимбическая системы вовлечены в механизмы памяти и обучения.

Мезолимбическая система, которая состоит из дофаминергических нейронов, вентральной покрышки среднего мозга которые иннервируют nucleus accumbens, играют основную роль в мотивационном поведении. Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП). Он выделяется при получении удовольствия. Как и у большинства таких факторов, у дофамина существуют наркотические аналоги, например, амфетамин, экстази, эфедрин. Кокаин является ингибитором обратного захвата дофамина. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

Дофамин мезолимбической и нигростриатной систем необходим для определения животным значимости стимулов, связанных с подкреплением. Высвобождение дофамина в n. аccumbens играет важную роль в запуске реакций приближения ("flexible approach response"), тогда как дофаминергическая нигростриарная система скорее вовлечена в проявление фиксированных инструментальных навыков ("fixed instrumental approach response"). Дофамин n. accumbens участвует также в формировании реакций избегания.

Мезокортикальные и мезолимбические компоненты дофаминергической системы, иннервированны и активизированны системой голубоватое место-норадреналин, системой PVN CRH и глюкокортикоидами в течение ответа на стресс. Мезокортикальная система, участвует в феномене упреждения, несет когнитивные функции и проявляет супрессивный эффект на систему ответа на стресс.

Известно, что норадреналин и дофамин на уровне мозга действуют как соответственно стимулятор и ингибитор секреции АКТГ, особенно в центральном ядре амигдалы (миндалевидного ядра) и передней и латеральной областях гипоталамуса. Это позволяет также полагать, что повышение содержания дофамина способствует ограничению такого компонента стресс-реакции, как выход CRH.

Фактором понижения стрессоустойчивости считается сниженная дофаминергическая активность в мезокортикальной и чрезмерная дофаминергическая активность в мезолимбической системах

POMC пептиды стимулируют мезокортиколимбическую систему,  активность миндалины – угнетает.

 

Миндалевидное тело (амигдала)

Миндалина играет ключевую роль в формировании эмоций, является частью лимбической системы. У людей она участвует в формировании как отрицательных (страх), так и положительных эмоций (удовольствие).

Миндалевидное тело, действуя совместно с гиппокампом, anterior cingulate and prefrontal cortices, являются медиаторами сосредоточенной реакции на воспринятую угрозу, аффективной негибкости и поведения, связанного с опасностью.

Миндалевидное тело активизировано в течение ответа на стресс прежде всего катехоламинергическими нейронами ствола мозга или внутренними эмоциональными стрессорами, возможно произведенными в ассоциированных областях коры. Активация миндалевидного тела важна для эмоционального анализа и коррекции информации о данном стрессоре. В ответ на эмоциональные стрессоры, миндалевидное тело может непосредственно стимулировать центральные компоненты системы ответа на стресс и угнетать активность  мезокортикальной дофаминергической системы. CRH нейроны в центральном ядре миндалевидного тела отвечают на глюкокортикоиды и их активация ведет к беспокойству, страху и возбуждению системы ответа на стресс.

Повреждение миндалины у животных снижает адекватную подготовку автономной нервной системы к организации и реализации поведенческих реакций, приводит к гиперсексуальности, исчезновению страха, успокоению, неспособности к ярости и агрессии. Животные становятся доверчивыми. Например, обезьяны с поврежденной миндалиной спокойно подходят к гадюке, вызывавшей ранее у них ужас, бегство. Видимо, в случае повреждения миндалины исчезают некоторые врожденные безусловные рефлексы, реализующие память об опасности.

Её размер положительно коррелирует с агрессивным поведением. У людей это самая сексуально-диморфная структура мозга — у мужчин после кастрации она сжимается более чем на 30 %.

 

Разнообразные эффекты раздражения миндалины обусловлены их связью с гипоталамусом, который регулирует работу внутренних органов.

Раздражение ядер миндалевидного тела создает выраженный парасимпатический эффект на деятельность сердечно-сосудистой, дыхательной систем, приводит к понижению (редко к повышению) кровяного давления, урежению сердечного ритма, нарушению проведения возбуждения по проводящей системе сердца, возникновению аритмий и экстрасистолий. При этом сосудистый тонус может не изменяться.

Урежение ритма сокращений сердца при воздействии на миндалину отличается длительным скрытым периодом и имеет длительное последействие.

Угнетение дыхания может быть достаточно сильным, иногда вызывает кашлевую реакцию.

 При искусственной активации миндалины появляются реакции принюхивания, облизывания, жевания, глотания, саливации, изменения перистальтики тонкой кишки, причем эффекты наступают с большим латентным периодом (до 30—45 с после раздражения). Стимуляция миндалин на фоне активных сокращений желудка или кишечника тормозит эти сокращения.

 

Система серотонина

Серотонин ограничивает возбуждение адренергических центров и тем самым может лимитировать стресс-реакцию. Показано, что серотонин, синтезирующийся в нейронах ядер шва  ствола мозга, поступает по аксонам этих нейронов в гипоталамус и лимбическую систему. Под влиянием стрессорных воздействий высвобождение, распад и ресинтез серотонина в этих и некоторых других структурах мозга закономерно возрастает. При сильном и длительном стрессе, например при многосуточном лыжном переходе в условиях крайнего Севера, экскреция серотонина в мочу увеличивается в несколько раз.

 

Нейропептид Y

Нейропептид Y (NPY) является важным нейромодулятором, который влияет на поведение, секрецию гормонов гипофиза, вегетативную нервную систему и другие нейротрансмиттерные системы. NPY ингибирует систему голубоватое место-норадреналин и активизирует парасимпатическую систему, которые участвуют в процессе пищеварения и хранении питательных веществ. Предположено, что NPY играет важную роль в формировании циркадных ритмов через воздействие от таламического вентролатерального к гипоталамному супрахиазматическому ядру. Обнаружено, что у млекопитающих при введении NPY наблюдается чрезмерное потребление пищи. Вероятно, NPY модулирует пищевые центры гипоталамуса. Действительно, величина индуцированного NPY чрезмерного потребления пищи выше, чем вызванное любым фармакологическим средством.

При стрессе имеется глобальное сокращение NPY в мозге

В ранних исследованиях было предположено, что NPY увеличивает гипоталамный CRH и что интра-PVN введение NPY увеличивает уровни АКТГ и кортикостерона у крыс. Несколько других исследований обнаружили свидетельства, что NPY играет роль транквилизатора для мозга. Например, была замечена отрицательная корреляция между беспокойством и уровнями NPY в цереброспинальной жидкости пациентов. Беспокойство - основной компонент депрессивного синдрома, и эти два психопатологических состояния могут иметь общую биологическую основу, поскольку оба отвечают на классическое лечение антидепрессантами. Микровведение NPY в центральное ядро миндалевидного тела воспроизвели нейролептический эффект интрацеребровеникулярного введения NPY, но не затрагивали потребление пищи. Влияние NPY на аппетит и беспокойство могут быть анатомически и функционально разделены и, кажется, независимы от друг друга. Нейролептическое действие NPY наиболее вероятно обусловлено Y1 рецепторами в миндалевидном теле.

Обычно, в течение ответа на стресс происходит существенное подавление потребления пищи. Это, вероятно, результат воздействия на центры аппетита / насыщения в мозге. CRH может быть эндогенным посредником индуцированного стрессом ингибирования потребления пищи. Введение CRH вызывает глубокую анорексию у макак. Вероятно, в этот эффект может быть вовлечено подавление секреции NPY.

 

Другие системы

Гиппокамп, отвечающий частично за исследовательское поведение, имеет важное, главным образом супрессивное влияние на активность миндалевидного тела, PVN CRH и системы голубоватое место-норадреналин.

Вещество P ингибирует PVN CRH нейроны и одновременно активизирует систему голубоватое место-норадреналин. Возможно, уровни вещества P увеличиваются при периферической активации соматических афферентных волокон и поэтому могут вносить вклад в изменения деятельности системы ответа на стресс при хронических воспалительных состояниях.

 

4. Стресс-реализующие процессы в разных системах

4.1. Общий перечень стресс-реализующих факторов

1. CRH нейроны гипоталамуса и других мозговых структур и внутримозговой норадреналин действуя на адренореактивные элементы ретикулярной формации, активируют симпатические центры головного мозга и тем самым возбуждает симпатоадреналовую систему. Симпатическая система воздействует через нервные пути непосредственно на мышечные стенки сосудов, органы, мышцы и др. с помощью норадреналина.
2. Симпатическая система имеет ветви, заканчивающиеся в мозговом слое надпочечников. Они выбрасывают в кровь адреналин (в основном), и меньшее количество норадреналина.
3. Параллельно с CRH гипоталамус увеличивает выброс аргенина (вазопрессина), задерживающего воду в организме. Так же по симпатичеким волокнам стимулируется выброс ренина в почках
4. CRH также стимулирует выброс АКТГ гипофизом. Далее АКТГ стимулирует выброс кортизола корой надпочечников.
5. Вместе с АКТГ повышается уровень эндорфинов.
6. На первых этапах повышается выброс ТРГ (тиреотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса), приводящий к увеличению ТТГ гипофиза и повышению активности щитовидной железы. При продолжительном стрессе деятельность этой системы подавляется долгим повышением уровня глюкокортикоидов и пр.
7. С помощью рилизинг-фактор гормона роста (РФГР) и дофамина гипоталамус стимулирует гипофиз к повышенному выбросу соответственно гормона роста (СТГ) и пролактина.
8. Поджелудочная железа выбрасывает глюкагон, который способствует расщеплению гликогена на глюкозу в печени.
9. Подавляется выброс инсулина, деятельность органов ЖКТ, половое и пищевое поведение.

 

Далее опишем влияние этих факторов на разные системы организма

 

4.2. ЦНС

Как уже говорилось, в головном мозге повышается уровень CRH, норадреналина, бета-эндорфинов. Активируется миндалина.

состояние высокой активации связано со следующими эффектами:

1) сужением внимания;

2) повышенной гибкостью внимания;

3) трудностями в управлении вниманием при тонком различении;

4) систематическими изменениями стратегии в различных задачах.

Ведение небольших доз CRH производит увеличение двигательной активности. Наоборот, высокие дозы CRH производят уменьшение двигательной активности.

Угнетается пищевое и половое поведение.

Уровень агрессивности характеризуется развитостью симпатической нервной системы и скоростью продукции, расщепления и запасами норадреналина в головном мозге. Люди с развитым обеспечением симпатической активности склонны к агрессивной реакции на психологический стресс-фактор и политике борьбы, с не развитым обеспечением – к страху и политике избегания.

Контроль агрессивности обеспечивается развитием стресс-лимитирующих механизмов и префронтальной коры.

 

4.3. Вегетативная нервная система

Повышается активность симпатической нервной системы (стресс-реализующей). По мере продолжительности времени стресса компенсаторно растет активность парасимпатической нервной системы (стресс-лимитирующей). В активной фазе симпатическое влияние значительно сильнее.

В зависимости от уровня активации, вегетативной тренированности и вегетативной  конституции человека раньше или позже наступает «утомление» симпатической активности и парасимпатический «тормоз» проявляет себя с разной степенью длительности и интенсивности.

При недостаточности тонуса и/или реактивности симпатической системы, и/ил повышенного тонуса и реактивности парасимпатической системы, возможна недостаточная симпатическая активность, или даже извращенная парасимпатическая реакция.

 

4.4. Система кровообращения и водно-осмотический баланс

Факторы: норадреналин, адреналин, аргенин-вазопрессин, кортизол, система ренин-ангиотензин.

Юкстагломерулярный комплекс почек очень густо иннервирован. Симпатическая стимуляция посредством прямого b-адренорецепторного воздействия увеличивает количество высвобождающегося ренина, независимого от изменений тонуса почечных сосудов.

Реакция ренина на снижение объема жидкости в результате падения центрального венозного давления также опосредуется через симпатическую часть нервной системы. Секреция ренина активирует ангиотензин-альдостероновую систему, и индуцированное ангиотензином сужение сосудов поддерживает прямое действие катехоламинов на кровеносную систему, в то время как опосредуемая альдостероном реабсорбция натрия дополняет аналогичный процесс, вызванный симпатической стимуляцией.

Несмотря на увеличение образования альдостерона, содержание Na в крови лиц, подвергшихся стрессу, часто понижается, что может быть обусловлено переходом натрия в ткани под влиянием активизации процессов возбуждения.

При остром и хроническом стрессе содержание ангиотензин-II повышается не только в крови, но и в сердце, надпочечниках, мозге. Этому способствует стрессорное возбуждение СНС, под влиянием которой повышается активность ангиотензинпревращающего фермента. Длительный стресс характеризуется высоким содержанием ангиотензина-II в плазме крови.

СНС (симпатическая нервная система) не только усиливает образование ангиотензина-II, но и сама находится под его стимулирующим влиянием.

Таким образом, между СНС и Анг-II отмечено взаимодействие, основанное на связях типа "плюс-плюс": СНС стимулирует образование Анг-II, а последний активизирует СНС. Стрессовому подъему уровня Анг-II может способствовать увеличение секреции глюкокортикоидов , повышающих активность ангиотензинпревращающего фермента. Анг-II обладает небольшой КРФ - активностью, т.е. он может, как вазопрессин и окситоцин, но в меньшей степени, усиливать выделение АКТГ из гипофиза, стимулируя тем самым секрецию глюкокортикоидов из надпочечников. Это позволяет рассматривать Анг-II как стрессовый гормон, а РАС - как стрессорную систему. Можно считать установленным, что между ангиотнезином-2 и глюкокортикоидами существует взаимодействие типа "плюс-плюс": Анг-II способствует образованию глюкокортикоидов, а последние стимулируют синтез Анг-II.

Результаты:

- повышение мощности и частоты сердечных сокращений;

- повышается периферическое сопротивление сосудов, что особенно важно – мелких артериол;

- происходит задержка натрия и воды в организме;

- повышение системного давления.

Адреналин увеличивает способность сердца к усвоению кислорода. Но при сильном и продолжительном стрессе это может создать кислородное голодание сердца.

На рисунке приведена схема симпатической регуляции артериального давления

Баланс кальция

Кальций необходим для эффективного сокращения мышц. Поэтому во время стресса организм старается повысить уровень кальция в крови. Так же немного повышенный уровень кальция увеличивает силу сердечных сокращений.

Паращитовидные железы повышают выделение паратгормона, что вызывает вымывание из костей кальция, а так же  ортофосфора, магния, цитрата, гидроксипролина и остеокальцина.

При этом так же уменьшается всасывание кальция в кишечнике.

 

4.5. Производство энергии

Активация организма подразумевает повышение производства энергии для этой активации – т.е., усиление катаболических процессов (процессов высвобождения энергии).

Как уже было сказано, параллельно с активацией системы коры надпочечников активируется  система щитовидной железы. Повышенный уровень тироидных гормонов весьма значительно активирует работу большинства ферментативных реакций и других внутриклеточных процессов.

Но по мере развития стресса, активность щитовидной железы затем, наоборот, понижается. Субъективно это ощущается в понижении стремления к активности.

Катехоламины и глюкокортикоиды также  усиливают катаболические процессы. Гормон  роста (СТГ) оказывает катаболический эффект в углеводном и жировом обменах.

В результате перечисленной деятельности во всем организме особенно сильно активизируются ферменты расщепления углеводов (гликолиза).

Т.к. КПД расщепления ресурсов в организме не превышает 25%, и остальное уходит в тепло, сильно повышается теплопродукция.

У худых людей во время стресса часто можно наблюдать картину, когда мелкое сосудистое русло спазмировано, и теплопродукция растет только в ядре тела, а конечности холодные.

 

4.6. Повышение уровня глюкозы

В период стресса организм стремиться в первую очередь обеспечить энергией нервную ткань, которая «работает» практически только «на» глюкозе.

В первую очередь глюкоза «добывается» из гликогена (запаса глюкозы в виде крахмала) – в основном  из печени. Так же гликоген может запасаться в белых мышечных волокнах при соответствующих тренировках – мышца при этом сильно увеличивается в объеме.

Так же усиливаются процессы протеолиза и глюконеогенеза - расщепления белка с последующим синтезом глюкозы. В основном они так же происходят в печени. При этом расщеплению подвергаются иммунные клетки, как «свободные» в кровотоке белковые молекулы.

Так же глюконеогенез может происходить из лактата (молочной кислоты), уровень которой повышается в крови пропорционально мышечной работе (в основном белых волокон).

Существенную роль играет подавление секреции инсулина. Это значительно уменьшает вхождение глюкозы в мышечную ткань, «сохраняя» ее в крови для использования нервной тканью. Так же контринсулярный эффект оказывает повышение уровня свободных жирных кислот в крови (см.ниже).

Так же адреналин значительно повышает кетогенный порог.

Действующие факторы, повышающие уровень глюкозы во время стресса:

Адреналин, кортизол, глюкагон, СТГ, тироидные гормоны, пролактин.

 

4.7. Повышение уровня жирных кислот

Т.к. глюкоза «предназначается» во время стресса для нервной системы, для работы мышечной ткани повышается также уровень жирных кислот в крови. Здесь стоит заметить, что жиры может использовать в основном красное (медленное) мышечное волокно, белое (быстрое) требует глюкозу.

В жировой ткани стимулируется липолиз триглицеридов (расщепление жиров), в кровь выходят НЭЖК (неэстерефициованные жирные кислоты). Синтез триглицеридов в жировой ткани тормозится.

Попадая в кровь, НЭЖК адсорбируются на альбумине, на уровне эндотелия отщепляются от него и переходят в различные органы и ткани, прежде всего в печень. В печени большая часть жирных кислот ресинтезируется в триглицериды, а меньшая часть там же используется для образования фосфолипидов и холестерина. Так же из триглициридов в печени может образовываться глюкоза, но это медленный процесс.

Развивается транспортная гиперлипемия - вначале в крови возрастает содержание НЭЖК, а затем — триглицеридов, ресинтезированных из НЭЖК в печени и поступивших в составе В-липопротеидов в кровь.

Повышение содержания свободных жирных кислот в крови оказывает контринсулярный эффект.

Действующие факторы:  Адреналин, кортизол, глюкагон, СТГ, тироидные гормоны

 

4.8. Белковый обмен

В начале ответа на стресс или после введения глюкокортикоидов в плазме может происходить резкое увеличение концентрации соматотропина, способствующего гипергликемии, затем его уровень падает.

Синтез тканей или же  анаболизм – очень энергоёмкий процесс. При стрессе уровень анаболизма значительно снижается.

Если энергодефицит выражен, а печень не достаточно быстро расщепляет гликоген до глюкозы, либо же запасы гликогена исчерпаны,   запускаются процессы протеолиза – расщепления белков до глюкозы.

Содержание РНК в тканях, сниженное при стрессе, было в пределах нижней половины зоны нормы.

То же относится к содержанию общего белка в тканях и сыворотке крови, только в тканях за счет снижения глобулинов, а в сыворотке крови — за счет умеренного снижения всех фракций. В то же время, при стрессе содержание белка в тканях резко снижалось, а в сыворотке крови — незначительно, но в обоих случаях - за счет альбуминов.

 

4.9. Скелетные мышцы

В мышцах усиливается ферментативное расщепление глюкозы.

Так же, при выраженном энергодефиците, вследствие протеолиза, могут разрушаться клетки белого мышечного волокна.

Для ускорения обмена веществ в мышцах повышается температура тела.

 

4.10. Органы ЖКТ, легкие и мочеполовая система

Для повышения вентилирования легких адреналин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Дыхание учащается.

Для того, чтобы больше крови и питательных веществ уходило к мышцам и сердцу, работа пищеварительной системы угнетается. Происходит торможение перистальтики ЖКТ: гадкая мускулатура мочевого пузыря и кишечника расслабляется, в то время как соответствующие сфинктеры сокращаются.  Сосуды ЖКТ сужаются. Опорожнение желчного пузыря также происходит при участии симпатических механизмов.

Подавляется активность полового центра гипоталамуса, центра аппетита, пересыхает слизистая рта.

 

4.11. Свертываемость крови

Реакция напряжения воспринимается организмом как сигнал возможного повреждения, а значит, кровопотери, к которой нужно готовиться. Отсюда возникает стрессовая гиперкоагулемия –повышение свертываемости крови и тенденции к тромбообразованию.

Катехоламины, глюкокортикоиды и другие стрессовые факторы являются стимуляторами высокой активности тромбоцитов и усиления их агрегационной способности. В начале стресса ускоряется процесс образования протромбиназы, увеличивается количество фибриногена в крови, нарастает активность XII фактора плазмы, увеличивается количество тромбоцитов и усиливается их активность, одновременно снижается активность антитромбинов.

Гиперлипемия способствует свертыванию крови, так как хиломикроны обладают тромбопластической активностью благодаря содержащимся в них фосфолипидам, которые активируют и ускоряют свертывание крови подобно тканевому тромбопластину. Богатая жиром и холестерином атерогенная диета подавляет также процесс фибринолиза.

 

5. Влияние стадии тревоги на иммунную систему

Активность разных «частей» иммунной системы по мере продолжительности стресса меняется по разному.

При стрессе организм предполагает наличие повреждения, а значит проникновение в организм антигенов. Проникновение антигенов может «предполагаться» со стороны ЖКТ. Поэтому активность иммунной системы нужно повысить.

Первая стадия стресса — «реакция тревоги», которая длится 24-48 ч. Эту стадию характеризует уменьшение тимуса, лейкоцитоз (увеличение общего количества лимфоцитов), анэозинофилия, нейтрофилез. При этом лейкоцитоз происходит за счет В-лимфоцитов и нормальных киллеров, активность же Т-иммунитета угнетается.

После короткого стрессорного воздействия длительностью 1—1,5 ч наблюдается увеличение активности нормальных киллеров более чем в 2 раза.

После завершения физической нагрузки, как варианте острого стресса, так же отмечается значительное увеличение числа лейкоцитов до 200 % - среди них гранулоцитов (нормальных киллеров), В-лимфоцитов и моноцитов.

Рассмотрим эти процессы подробнее.

 

Влияние катехоламинов

Наличие аксоплазматического транспорта биологически активных веществ, возможность транссинаптического перехода, по крайней мере, части этих веществ в клетки-мишени (в том числе и лимфоидные ткани), объясняют возможность регуляции иммунитета при помощи ДНК и РНК головного мозга.

Катехоламины, выделяющиеся нервными окончаниями, способны воздействовать на пролиферацию и дифференцировку иммуннокомпетентных клеток через специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране.

Адреналин вызывает повышение числа лейкоцитов в крови за счёт:

1. Выхода лейкоцитов из депо в селезёнке;
2. Перераспределения форменных элементов крови при спазме сосудов;
3. Выхода не полностью зрелых лейкоцитов из костномозгового депо.

 

Влияние системы коры надпочечников

Чтобы уменьшить величину повреждения тканей при травме, кортизол способствует подавлению воспаления.

Если повреждение велико, часть белков из поврежденных тканей попадает в общий кровоток и достигает иммунной системы, и действует на нее подобно чужим белкам (микробам), производя иммунизацию против собственных тканей. Это создает опасность автоиммунных заболеваний. По этому, кортизол, стимулируя использование лимфоцитов как источника энергии, производит снижение Т-иммунитета, ослабляя опасность иммунизации против собственных тканей.

В отличие от супрессирующего влияния на антителообразование, АКТГ усиливает рост и дифференцировку В-клеток. В первой фазе стресса - «переактивации», характерна гиперсинхронизация различных функций и соответственно избыточная активность работы многих подсистем. Уровень лимфоцитов в лейкоцитарной формуле значительно повышается – до 45% (лимфоцитоз). И этот объем в основном составляют В-лимфоциты.

Приведенное влияние больших доз глюкокортикоидов (в части случаев вместе с катехоламинами) на иммунитет реализуются следующими путями:

1.  Угнетается продукция лимфоцитами интерлейкина, стимулирующего миграцию лейкоцитов

2. Происходит стабилизация мембраны тучных клеток кортизолом.

3. Уменьшается количество CD4+ тимоцитов 

CD4+/CD8+ тимоциты являются наиболее чувствительными к кортизолу элементами лимфатической ткани. Уменьшение числа в крови CD4+ тимоцитов при фактически постоянном числе CD8 лимфоцитов, происходит прежде всего благодаря секвестрации клеток в костном мозге.

Также хорошо изучен иммуносупрессивный эффект опиатов. В экспериментах на мышах было показано, что хроническое ведение морфия причиняет серьезную инволюцию тимуса, характеризующиеся увеличенным апоптозом, особенно CD4+/CD8+ тимоцитов. Это следствие того, что морфий увеличивает производство CRH гипоталамусом, в результате чего производство АКТГ гипофизом и кортизола в надпочечниками активизировано.

4. Ситуации стресса соответствует Th2 профиль CD4 лимфоцитов с избытком кортизола и дефицитом DHEA. Это вызывает дефицит IL-2, IL-12 и IFN-Y в организме и одновременно избыток IL-4, IL-6 и IL-10.

Косвенные признаки Th2 профиля - увеличение уровня белков острой фазы, особенно C-реактивного белка, связано с увеличением производства IL-6. Самый простой признак для присутствия реакции в острой стадии - ускорение реакции оседания эритроцитов.

5. Угнетаются процессы пролиферации гуморальной иммунной системы путем подавления продукции цитокинов TNFalpha, IL-1beta, ИЛ-2, IFN-gamma

Справка: ИЛ-1, вырабатываемый стимулированными макрофагами и моноцитами, является фактором, индуцирующим продукцию Т-клетками ИЛ-2, необходимого для нормального процесса клеточной пролиферации. TNFalpha - главный регулятор ранних иммунных реакций и имеет сильные противовоспалительные свойства.

Низкие дозы HC уменьшают индуцированное LPS производство TNFalpha, но не IL-1beta или IL-6. Так, циркадные вариации кортизола были связаны с уменьшенным производством TNFalpha, но не оказывали влияния на производство IL-1beta или IL-6.

Производство IL-1beta чувствительно к подавлению кортизолом, хотя при более высоких концентрациях кортизола чем требуются для TNFalpha.

В отличие от производства TNFalpha и IL-1beta, производство IL-6 резистентно к подавлению кортизолом с уровнями в пределах физиологического диапазона.

Моноциты - основной источник TNFalpha и IL-1beta. Напротив, IL-6 произведенный в процессе воспаления производится не только моноцитами, но также и эндотелиальными клетками и фибробластами

6. При стрессе же в слюне не только снижена содержание иммуноглобулинов G и А, но и происходит ломка сложной структуры связи между ними, то есть, типичное для стресса явление рассогласования.

7.Угнетается деятельность минералкортикоидных гормонов, которые оказывают противоположное влияние на течение воспалительного процесса.

 

Стрессовые и нестрессовые уровни глюкокортикоидов регулируются через два различных типа глюкокортикоидных рецепторов. Тип 1 с высокой аффинностью, или минералокортикоидный рецептор (MR), является медиатором нестрессовых циркадных флюктуаций глюкокортикоидов, принимая во внимание, что тип 2 с низкой аффинностью, или глюкокортикоидный рецептор (GR), является медиатором стрессовых уровней глюкокортикоидов. Таким образом, если низкие и высокие уровни кортикостероидов по разному действуют на специфические иммунные реакции, можно ожидать, что специфические типы глюкокортикоидных рецепторов играют различную роль в различных аспектах иммунного регулирования.

Существует петля отрицательной обратной связи между периферическими воспалительными цитокинами и HPA осью, в которой цитокины поддерживают гипоталамное производство CRH и последующую активацию гипофиз-надпочечной оси Результирующий кортикостероидный ответ защищает от сверхстимуляции иммунной системы периферическими воспалительными медиаторами.

Выводы:

При кратковременном стрессе активируется неспецифический и В-специфический иммунитет.  Деятельность Т-системы угнетается. Уровень ряда цитокинов, особенно ИЛ-6 поддерживает активность гипофизарно-надпочечниковой оси по типу положительной обратной связи.

 

6. Стресс-лимитирующие системы

Как и многие системы организма, активность стресс-реализующих систем  удерживается по механизму отрицательной обратной связи. Так, кортизол проникает в мозг и угнетает производство АКТГ.

Однако лимитирующего фактора обратной связи может быть недостаточно. Эмоциональная реакция, или внутренние органические причины могут оказывать чрезмерный стресс-реализующий эффект. К тому же, ряд стресс-реализующих процессов имеет положительную обратную связь с регулирующими центрами (некоторые цитокины, ангиотензин-2 и др.).  Чрезмерный стресс-реализующий эффект может выражаться прежде всего в нарушении регуляции – внутримозговой, вегетативной, гормональной и пр. Особым вопросом стоит нарушение регуляции сердечной деятельности.

Поэтому, как и все системы организма во время стресс-реакция активируется несколько стресс-лимитирующих систем, которые оказывают на стресс-реализующие системы тормозящий эффект, не давая развиваться силе стресс-реализующих процессов выше определенного критического уровня.

Стресс-лимитирующие системы можно разделить на центральные и местные.

 

6.1. Центральные стресс-лимитирующие системы

При острых стрессорных воздействиях В-зндорфин и АКТГ выбрасываются из гипофиза в кровь в эквимолярных количествах. Весьма существенно, что такое сопряжение между стресс-реализующей и опиоидергической системами является весьма прочным, так как оно детерминировано на генетическом уровне и определяется тем, что АКТГ и В-эндорфин синтезируются в клетках гипофиза в виде единой полипептидной цепи, а точнее, в виде общего предшественника «проопиокортина», содержащего наряду с АКТГ а-, В - и у-меланотропины, а также В-липотропин. В итоге в ответ на поступающий из гипоталамуса кортикотропин-рилизинг-фактор происходит одновременное высвобождение АКТГ и В -эндорфина из передней доли гипофиза в кровь.

Вторая ступень сопряжения реализуется на регуляторном уровне и состоит в том, что выделяющийся под влиянием АКТГ кортикостерон по механизму обратной связи ограничивает синтез АКТГ и эндорфинов в гипофизе.

 

Известно также, что норадреналин и дофамин на уровне мозга действуют как соответственно стимулятор и ингибитор секреции АКТГ, особенно в центральном ядре амигдалы и передней и латеральной областях гипоталамуса. Это позволяет также полагать, что повышение содержания дофамина способствует ограничению такого компонента стресс-реакции, как выход кортикотропин-рилизинг-фактора.

Так же ограничивают возбуждение адренергических центров серотонин и ГАМК-ергическая системы.

 

После экспериментов и прямых клинических наблюдений была сформулирована концепция, что эпифиз и его гормон мелатонин входят в защитную систему организма от неблагоприятных воздействий. В случае длительной стрессовой ситуации отмечается двухфазная реакция: первоначальный спад эпифизарной деятельности в резистентную фазу стресса с дальнейшим резким ее подъемом. Мелатонин способен менять отрицательное эмоциональное состояние, снижать тревожность, которая провоцируется различными стрессорами. Согласно многочисленным наблюдениям гормон стабилизирует деятельность различных эндокринных систем, дезорганизованных стрессом, в том числе ликвидируя избыточный стрессовый адреналовый гиперкортицизм.

 

Одним из важных эффектов центральных  стресс-лимитирующих систем является то, что ГАМК-ергическая, опиоидергическая, серотонинергическая и другие центральные стресс-лимитирующие системы могут предотвращать формирование констелляции инертно-возбужденных центров, индуцирующих аритмии.

Очевидное следствие, вытекающее из этого представления, состоит в том, что неполноценность стресс-лимитирующих систем при прочих равных условиях может предопределять возникновение аритмии и фибрилляции сердца и других стрессорных заболеваний, а эффективное их функционирование, напротив, создает известную гарантию стабильного сердечного ритма, несмотря на напряженные стрессорные ситуации или повреждения сердечной мышцы.

 

Парасимпатическая часть вегетативной нервной системы так же активируется параллельно симпатической, но в процессе стресса влияние симпатической системы сильнее.

При повышенном парасимпатическом тонусе, и патологической вегетативной реактивности возможен слабый рост симпатического тонуса в ответ на раздражители, либо возможна даже парасимпатическая реакция.

 

6.2. Местные стресс-лимитирующие системы

Стресс-лимитирующие системы простагландинов, антиоксидантных ферментов, адениннуклеотидов действуют как на центральном, так и на местном уровне – на уровне исполнительных органов.

Основными ферментными компонентами АОС считаются супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза (ГПО). Подробнее о них можно посмотреть в специальной литературе, посещенной свободнорадикальному окислению.

Остановимся немного на значении системы простагландинов.

Усиление адренергического влияния на различные органы и высвобождения в них норадреналина приводит к активации синтеза и выделения простагландинов группы Е, которые по типу обратной связи могут ограничивать действие катехоламинов. Это ограничение реализуется за счет угнетения высвобождении норадреналина из симпатических терминалей, как это показано для сердца, семенного канатика, поджелудочной железы, селезенки, сосудов многих органов, а также за счет угнетения процесса взаимодействия катехоламинов с адренорецепторами эффекторной клетки, как это установлено для жировой ткани и желудка. Данный механизм, как показано, играет важную роль в предупреждении стрессорных повреждений внутренних органов и, в частности, стрессорных язв желудка.

Под влиянием стрессорного адренергического эффекта увеличивается активность фосфолипаз и как следствие — образование основного предшественника простагландинов — арахидоновой кислоты в липидном бислое плазматической мембраны клеток различных органов; развивающаяся одновременно активация простагландин-синтетазы приводит к увеличенному образованию и выделению простагландинов. Причем простагландины группы Е по механизму обратной связи блокируют как выделение катехоламинов из нервных окончаний, так и их эффекты в органах-мишенях, а простагландин I2 (простациклин) ограничивает агрегацию тромбоцитов, обусловленную адренергическими эффектами стресса.

Роль системы простагландинов весьма велика в предупреждении стрессорной аритмии, осложняющей острую ишемию сердца.

 

7. Фаза восстановления, резистентность

Т.к. стрессовые реакции служат для обеспечения состояния повышенных энергозатрат, после завершения стрессовой ситуации организм должен восстановиться, на что направлен следующий комплекс процессов:

1. За счет активации парасимпатической системы понижается частота пульса, расширяются сосуды и понижает артериальное давление. Нормализуется уровень адреналина, кортизола и гормонов щитовидной железы.
2. Это уменьшает теплопродукцию и увеличивает теплоотдачу – выведение излишнего тепла.
3. Уже имеющийся в крови повышенный уровень вазопрессина (АДГ) и другие системы водной регуляции продолжают заставлять почки задерживать воду. Такая мера предусматривается организмом на случай потерянной жидкости при физнагрузок или потерянной крови на случай раны.
4. Поскольку раньше стресс для организма в большинстве случаев сочетался с физнагрузками, мышечные клетки частично разрушались и нуждались в восстановлении. И находящейся после стресса в крови избыток жирных кислот служит сырьем для синтеза холестерина, необходимого для построения мембран делящихся клеток.
5. Утихание «гормональной бури» способствует восстановлению синтеза белка.

 

Время, нужное на завершение вышеуказанных процессов восстановления, зависит от соответствия состояния стресслимитирующих систем и от силы и времени стресса

Существует закономерность стресс-реакции, по которой изменения, возникающие после стрессорного воздействия в самых различных органах-мишенях, зависят от времени, прошедшего после прекращения такого воздействия.

Найдено, что при завершении стресс-реакции эозинопения не просто прекращается, но завершается пиком эозинофилов и, таким образом, время от завершения стрессорной ситуации до пика эозинофилов, т. е. длительности эозинонении, - это хороший критерий завершения стресс-реакции. Чем короче этот период, тем ближе к завершению процесс адаптации к любому фактору и, в частности, к стрессорной ситуации.

Однако активация иммунных клеток, клеток эндокринных желез и других может длиться после однократного существенного стрессового воздействия до 2 недель.

 

После реакции тревоги устойчивость организма к сильным, повреждающим воздействиям повышена, это состояние называют стадией резистентности. Происходит это за счет активации стресс-лимитирующих систем в результате прошедшего стресс-воздействия.

Дальнейшее развитие резистентности ведет к третьей стадии, а именно — либо к устойчивой адаптации, либо к  дезадаптации за счет истощения  управляющих  механизмов,  с  одной  стороны,  и   клеточных механизмов,  связанных  с  повышенными  энергетическими затратами,  с  другой стороны.

О стрессовой адаптации речь пойдет в соответствующей статье. Ниже рассмотрим ситуации дезадаптации, главной причиной которой сегодня является хронический стресс.

 

 8. Развитие хронического стресса

8.1. Хроническая гиперактивация систем ответа на стресс

 Основной стресс-реализующей системой в случае длительной активации можно считать НРА (гипофизарно-надпочечниковую) ось. А главным механизмом такой переактивации сегодня считается гиперсекреция CRH.

Длительная активацией HPA оси может проявляться при следующих состояниях:

- разные формы депрессии;

- гипертиреоз;

- нервную анорексию с или без недоедания;

- обсессивно-компульсивные расстройства; (маниакально-депрессивный психоз)

- хронический алкоголизм;

- синдром абстиненции после отказа от алкоголя или наркотиков;

 - плохо контролируемый сахарный диабет 1 и 2 типа

- любые другие хронические заболевания с частыми и/или длительными периодами декомпенсации.

 

Лучший пример хронической гиперактивации системы ответа на стресс проявляется при депрессии. Этот синдром представляет пример дисрегуляторной активации обобщенного ответа на стресс, что ведет к гиперактивизированной, хронической активации HPA оси, системы голубоватое место-норадреналин и относительной иммуносупрессии. Экскрекция кортизола увеличена и ответ на экзогенный CRH уменьшен. Эти результаты говорят о том, что при депрессии, происходит гиперсекреция CRH, что может участвовать в инициировании и поддержании порочного цикла. При аутопсии пациентов с депрессией было найдено заметно увеличенное число PVN CRH и AVP нейронов. В двух современных исследованиях, у пациентов с депрессией была обнаружена атрофия гиппокампа а также уменьшение размера и метаболической активности subgenual medial prefrontal cortex. Является ли любое из этих изменений генетически определенным, индуцированным внешними факторами или и тем и другим, неясно. Каждое из этих изменений может приводить к гиперактиваци. Так же В цереброспинальной жидкости пациентов с депрессией уменьшен уровень NPY.

Нервная анорексия и недоедание характеризуется увеличенными уровнями NPY в цереброспинальной жидкости, что может объяснить, почему HPA ось активизирована, хотя система голубоватое тело-норадреналин заметно гипоактивирована. Глюкокортикоиды, стимулируя NPY и ингибируя PVN CRH и систему голубоватое место-норадреналин, вносят вклад в гиперфагию и ожирение, наблюдаемое при синдроме Кушинга. Дефект синтеза лептина, замеченный у крыс Zucker, связан с гиперсекрецией NPY и глюкокортикоидов а также гипофункцией системы голубоватое тело-норадреналин, что приводит к серьезному ожирению

Отдельной причиной дезадаптации могут быть слишком интенсивные и/или слишком частые физические нагрузки, когда происходит недовосстановление стресс-реализующих истресс-лимитирующих систем.

 

8.2. Хроническая гипоактивация систем ответа на стресс

Долговременное уменьшение секреции CRH и уменьшение активности HPA оси приводит к состоянию недостаточного ответа на стрессовые факторы. Оно наблюдается, например, в периоды усталости и в депрессивном состоянии.

Пациенты с гипотиреозом также имеют свидетельства гипосекреции CRH. Одно из главных проявлений гипотиреоза - депрессия ''атипичного'' типа

Уменьшение секреции CRH в раннем периоде воздержания от никотина могло бы объяснять гиперфагию (переедание), сниженный обмен веществ и увеличение веса, часто наблюдаемое в этом периоде.

 

8.3. Проблема стрессовых субфакторов

Разделим сигналы, на которые может реагировать организм, на следующие категории:

1. Факторы ниже стрессового порога

Организм защищен от стрессовой реакции на слабые сигналы охранительным торможением.

Здоровый организм реагирует на них энергетически малозатратной «тонкой» регуляцией, без запуска стресс-реакции.

2. Стрессовые субфакторы

В ответ на них запускается стресс-реакция, однако недостаточная для быстрого утомления организма.

3. Стрессовые факторы

Запускается интенсивная стрессовая реакция, вызывающая состояние утомления с последующей стадией резистентности.

При существенном стрессе, в конце стадии тревоги, как уже говорилось, развивается торможение, но другого характера — запредельное торможение, которое резко снижает чувствительность. Если величина действующего стрессорного агента не увеличится, то повторное действие такого же раздражителя уже не вызывает стресса. Таким образом, организм защищен торможением с двух сторон: от действия малых, несущественных раздражителей - первичным охранительным торможением; от перераздражения, истощения и гибели — вторичным запредельным торможением.

 

Адаптация к стрессу происходит по сценарию: выраженный стресс – утомление стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем – их тренировка – уменьшение ответа на привычные раздражители.

Важно то, что организм толерантен к стрессовому состоянию только в течение короткого промежутка времени. При хроническом стрессе, особенно в стадии истощения, неспецифическая резистентность снижена. Если это состояние сохраняется, оно ведет к разнообразным повреждениям.

Сегодня же жизнь человека - производство, быт и окружающая среда - перенасыщены стрессовыми субфакторами – или стрессовыми факторами низкой интенсивности. Т.е. – такими, от которых не защищает охранительное торможение, но недостаточными для того, чтобы быстро вызвать утомление организма с последующей стадией резистентности и обретением адаптации.

А постоянно влияние стрессовых факторов низкой интенсивности вызывает не интенсивную, но все таки активацию стрессовых неспецифических механизмов, приводя их в состояние активизации. И получается, что еще не закончилось действие одного стресс-субфактора, как уже началось действие другого.  Возникает состояние длительной хронической стрессовой активации, достаточной для отрицательного влияния на организм, но недостаточной для тренировки стресс-лимитирующих систем.

Вместе с этим теряется «тонкая» реакция организма на слабые воздействия (ниже порога стресса). Организм теряет способность «малозатратно» реагировать на слабые воздействия и вынужден реагировать лишь на стрессовые.

Таким образом, хронический стресс постепенно приводит к гиперадоптозу. Гиперадаптоз – повышение гипоталамического порога к процессам стрессовой адаптации (адаптационного гомеостаза). Т.е. – организм теряет способность адаптации. Гиперадаптоз в старости и является причиной того, что человек может существовать в более узком диапазоне изменений внутренней и внешней среды.

Спровоцированные хроническим стрессом болезни называются "болезнями адаптации".

 

9. Эффекты хронического стресса

Уязвимость определенных систем организма при длительном стрессе изменяется от одного индивидуума к другому.

 

9.1. Состояние стресс-реализующих систем при хроническом стрессе

Содержание норадреналина в гипоталамусе понижается, а уровень адреналина непрерывно нарастает во всех отделах мозга, что можно связать с прогрессирующим повышением проницаемости гемато-энцефалического барьера.

Глия может изменять окислительный потенциал отдельных входящих в ее состав элементов. Это вызывает изменение электрического заряда клеток, что приводит к повышению или снижению проницаемости гемато-энцефалического барьера. 

При избытке катехоламинов происходит чрезмерная активация липаз, фосфолипаз, перекисного окисления липидов. Интенсификация перекисного окисления липидов характерна для стресса любой этиологии.В комплексе с другими причинами активации свободно-радикального окисления при интенсивных нагрузках — гипоксемией, тканевой гипоксией, ацидозом это действие катехоламинов приводит к повреждению клеточных мембран. Оно сопровождается ферментемией, язвенными поражениями слизистой оболочки желудка и другими повреждениями.

 

При длительных и угрожающих жизни стресс-воздействиях кортикостероиды связываются с особым белком крови - транскортином. Соединение КС + Т задерживается гематоэнцефалическим барьером. В мозг перестает поступать информация о содержании КС в крови, что приводит к нарушению обратной связи и расстройству регуляции функций.

Так, у летчиков газотурбинных самолетов после семичасового полета содержание кортикостероидов в крови увеличивается в 3-4 раза. У Ю. Гагарина количество кортикостероидов в моче после приземления был увеличено в 10,3 раза.

 

Стадия истощения

Если раздражитель (стрессор) очень сильный или повторяется, то развивается стадия истощения, характер изменений при которой напоминает реакцию тревоги.

Одним их главных отличий является то, что если при реакции тревоги отмечается резкое повышение секреции АКТГ и глюкокортикоидных гормонов, то в течение стадии истощения секреция глюкокортикоидов начинает снижаться и, наконец, тоже падает.

Постоянное поступление в кровь адреналина и кортикостероидов приводит к истощению коры, а впоследствии и мозгового слоя надпочечников.

Стадия истощения хронического стресса протекает волнообразно. Например, признаки истощения секреции глюкокортикоидов то нарастают, то уменьшаются. Это связано с возбуждением и торможением нервных центров.

 

9.2. Влияние хронического стресса на иммунную систему

Угнетение лимфоидной ткани и тимуса

Типичным признаком стресса является также гипоплазия лимфоидной ткани органов тимико-лимфатической системы с резкой инволюцией центрального органа иммунной системы - тимуса.

Депрессия нормальных киллеров и синтеза интерферона

При стрессе длительностью около 2 часов, активность такой важной группы иммунокомпетентных клеток, как нормальные киллеры существенно повышается. По мере удлинения стрессорного воздействия до 3 ч активность нормальных киллеров оказалась повышенной, но в меньшей мере. И наконец, при значительном увеличении длительности стресса до 6 ч мы наблюдали выраженную депрессию активности нормальных киллеров по сравнению с контролем, которая, очевидно, является одним из вероятных механизмов снижения резистентности организма к бластоматозному росту.

Известно, что зa ранней, хорошо известной катаболической фазой стресса после однократного стрессорного воздействия закономерно развивается более длительная анаболическая фаза, т. е. генерализованная постстрессорная активация синтеза нуклеиновых кислот и белков, которая потенцирует реализацию самых различных адаптационных реакций организма, в том числе и реакции иммуногенеза. При изучении динамики активности нормальных киллеров селезенки через различные сроки после завершения однократного стрессорного воздействия в течение 6 ч было показано, что в ближайшие 3 суток после этого длительного тяжелого стрессорного воздействия наблюдается выраженная депрессия активности нормальных киллеров. В дальнейшем эта активность восстанавливается до нормы, а к 7—8-м суткам превышает норму более чем в 2 раза. Далее эта постстрессорная активация систем естественных киллеров постепенно исчезает и активность их приближается к контрольному уровню.

При изучении механизмов главного обнаруженного феномена — стрессорной депрессии активности нормальных киллеров — следовало учесть, что интерферон и индукторы его синтеза играют решающую роль в регуляции активности данной популяции иммунокомпетентных клеток. Поэтому представлялось вероятным, что обнаруженная депрессия активности этих клеток как-то связана с угнетением биосинтеза интерферона.

Исследования показали, что после 6-часового иммобилизационного стресса наблюдается снижение содержания интерферона в сыворотке крови и активности нормальных киллеров в селезенке. При этом максимальное снижение осуществляется через сутки после стрессорного воздействия, затем происходит постепенное восстановление, причем интерферон восстанавливается раньше, чем активность нормальных киллеров. В фазе постстрессорной активации биосинтеза содержание интерферона и активность нормальных киллеров превышают контрольный уровень. Существенно, что такую же динамику при стрессе имеет не только сывороточный интерферон, но и у-интерферон, который, по существу, является основным регулятором активности нормальных киллеров.

Влияние изменений метаболического фона

Повышение уровня глюкозы, жирных кислот, тромобообразующих факторов и др.  понижает активность иммунной системы за счет «сгущения» крови.

Уменьшение уровня инсулина при стрессе «заставляет» клетки иммунной системы «переходить» на жировое питание, что ухудшает их подвижность и способность к делению.

Так, избыток холестерина в мембранах лимфоцитов снижает их способность к делению путем ограничения синтеза ДНК.

 

9.3. Влияние хронического стресса на эндокринную систему и метаболизм

Интенсивное и длительное действие глюкокортикоидов, приводящее к гипергликемии за счет активизации глюконеогенеза, может способствовать истощению инсулярного аппарата и возникновению сахарного диабета.

К болезням адаптации, связанным с гиперсекрецией этих гормонов, относятся также язвенный процесс в желудке и кишечнике, иммунодефицитные состояния, нарушения овуляции у женщин, замедление роста и др. Чрезмерная секреция минералокортикоидов может способствовать развитию гипертензии, инфаркта миокарда, нефросклероза, отеков, активизировать воспалительные процессы в силу своего провоспалительного действия. Длительная гиперсекреция гормона паращитовидных желез может приводить к вымыванию кальция из костей и остеопорозу. Нарушения психического состояния при стрессе выражаются в хронической усталости, агрессивности, раздражительности либо, наоборот, депрессивности, головной боли или головокружении, нарушении сна, булимии как средстве обретения силы и уверенности, потребности в алкоголе и курении и т. д.

 

Влияние эпифиза на процессы старения авторы объясняют его высокой чувствительностью, с чем связывают также тот факт, что эпифиз ранее других желез страдает при стрессе.

Щитовидная железа обладает также высокой чувствительностью. Поэтому функциональная активность щитовидной железы также быстро снижается и при различных видах стресса, злокачественном росте, напряженных антистрессорных реакциях низких уровней реактивности и, конечно, при старении.

 

В.В.Фролькисом и его сотрудниками было показано ослабление в старости нервных влияний при повышении чувствительности к гуморальным влияниям. При этом нарушается «закон силовых отношений»: развивается уравнительная фаза, парадоксальная и ультрапарадоксальная, найденные Н.Е.Введенским по отношению к нервному волокну. Вначале растет чувствительность, например, эндокринной железы к гормону, а реакция на большие дозы падает, затем реакция на малые дозы становится более выраженной, чем на большие, а затем сильный раздражитель может вызвать не только слабую, но и противоположную реакцию.

 

Ряд метаболических нарушений при старении, связанных с увеличением гипоталамических порогов торможения, говорит не просто о повышении функций гипоталамуса, а о его перенапряжении. В гипоталамусе описаны разнонаправленные изменения в различных его отделах, десинхронизация функциональной активности: возбудимость одних центров падает, других — растет, третьих - не изменяется; содержание биогенных аминов в разных структурах гипоталамуса снижено также неравномерно.

Происходит возрастное нарастание секреции гонадотропных гормонов гипофиза, ослабление торможения глюкозой секреции соматотропного гормона, уменьшение по сравнению с молодыми ответа на дексаметазон в так называемом «длинном дексаметазоновом тесте».

 

Возникают нарушения, в результате которых чрезмерно усиливается деятельность периферических эндокринных желез. Их избыточная секреция приводит к появлению неполноценных гормонов, а затем — к истощению, снижению секреции. Наблюдаются инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе, накопление жира, усиление липолиза и соответственное повышение уровня жирных кислот, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, что приводит к метаболической иммунодепрессии. Такого рода изменения наблюдаются и при стрессе в любом возрасте.

 

Установлено, что с возрастом в гипоталамусе снижается концентрация биогенных аминов, дофамина и количества рецепторов к нему, чем обусловлено «возрастное снижение настроения» вплоть до развития психической депрессии. Пересадка эмбриональной ткани гипоталамуса старым животным приводит к общему стимулированию жизнедеятельности

 

Метаболизм и лептин

Глюкокортикоиды имеют глубокие ингибирующие эффекты на соматотропин и гонадное производство стероидов и противодействуют действиям этих гормонов при катаболизме жировой ткани (липолиз) и анаболизме костей и мышц. Хроническая активация системы ответа на стресс увеличивает висцеральную тучность, уменьшает массу костей и мышц и подавит активность остеобластов. Интересно, что фенотип центрального туловищного ожирения и уменьшения массы мышц и костей, общий для пациентов с синдромом Кушинга и некоторых пациентов с диагнозом меланхолической депрессии, беспокойства и метаболического синдрома X (висцеральное ожирение, резистентность к инсулину, дислипидимия, гипертония) или ''псевдо Кушинг''.

Поскольку увеличенный глюконеогенез - характерная особенность ответа на стресс и потому что глюкокортикоиды стимулируют резистентность к инсулину, активация HPA оси может вносить вклад в ухудшение диабета в течение периодов эмоционального стресса или при воспалительных и других болезнях. Умеренная хроническая активация HPA оси обнаружена у пациентов с диабетом при умеренном или плохом гликемическом контроле. Индуцированная глюкокортикоидами, прогрессивно увеличивающаяся висцеральная тучность непосредственно приводит к дальнейшей резистентности к инсулину и ухудшению гликемического контроля пациентов с сахарным диабетом. Хроническая активация системы ответа на стресс у таких пациентов участвует в порочном цикле увеличивающейся гипергликемии, гиперхолестеринемии и потребностей в инсулине.

 

Ось роста

Ось роста также ингибируется на многих уровнях в течение стресса. Длительная активация HPA оси ведет к подавлению секреции соматотропина и ингибированию действия соматомедина C и других факторов роста на их ткани - мишени. Последнее возможно через ингибирование c-jun/c-fos гетеродимеров лиганд-связанными рецепторами к глюкокортикоидам. Резкое увеличение концентрации соматотропина в плазме могут происходить в начале ответа на стресс или после введения глюкокортикоидов, возможно, через возбуждение производства соматотропина глюкокортикоидами через глюкокортикоид-отзывчивые элементы. Кроме прямых эффектов, глюкокортикоиды, которые играют основную роль в подавлении роста, наблюдаемого при длительном стрессе, усиливают секрецию соматостатина, вызванную CRH, с ингибированием результирующей секреции гормона роста, что является потенциальным механизмом индуцированного стрессом подавления секреции соматотропина.

В некоторых стресс-индуцированных расстройствах с гиперактивацией HPA оси, беспокойства или меланхолической депрессии, уровни соматотропина и IGF-1 значительно уменьшены. По сравнению со здоровыми субъектами, пациенты с паническим расстройством имеют ослабленный ответ оси соматотропина на внутривенно введенный клонидин, а у детей с беспокойством ответ не достигает максимальных уровней. При депрессии, секреция соматотропина уменьшена и индуцированное дексаметазоном увеличение уровней соматотропина ослаблено.

 

Репродуктивная ось

Репродуктивная ось ингибируется на всех уровнях различными компонентами HPA оси. Непосредственно или через дугообразные POMC нейроны, CRH подавляет GnRH нейроны дугообразного и преоптического ядра. Глюкокортикоиды проявляют ингибирующие эффекты на уровнях GnRH нейронов, гонадотропина, влияя прежде всего на секрецию лютеинизирующего гормона (LH) и непосредственно на гонады. CRH также является мощным регулятором действия LH на клетки Лейдига. LH непосредственно стимулирует секрецию серотонина, который действует на 5-HT2 рецепторы, чтобы стимулировать секрецию CRH. Эта обратная связь служит, чтобы уменьшить производство андрогенов гонадотропином.

В течение стресса воспалительные цитокины подавляют репродуктивную функцию на нескольких уровнях. Эти эффекты проявляются прямо и косвенно, активизируя гипоталамный невральный цикл, в котором секретируется CRH и POMC пептиды и периферические уровни глюкокортикоидов увеличены.

Подавление гонадной функции, вызванное хронической активацией HPA оси, было обнаружено у тренированных бегунов обоих полов, балерин и у индивидуумов с нервной анорексией и при голодании. У этих субъектов увеличены вечерние уровни кортизола в плазме и уровни АКТГ, увеличена экскрекция свободного кортизола в моче и уменьшена секреция АКТГв ответ на экзогенный CRH. Мужчины имеют низкие уровни LH и тестостерона, женщины имеют гипогонадотропный гипогонадизм и аменорею. Характерным для атлетов являются признаки абстиненции и ожирения, если по любой причине они прекращают установившуюся практику тренировок. Этот синдром возможно является результатом прекращения ежедневной индуцированной тренировками секреции POMC пептидов и дофамина.

Взаимодействие между CRH и репродуктивной осью двунаправленное. Было обнаружено присутствие эстроген-отзывчивых элементов в регионе промотора гена CRH и прямых стимулирующих эффектов эстрогенов на экспрессию CRH. Эта находка указывает на CRH и ось HPA как на потенциальную цель гонадных гормонов и как на потенциальный медиатор связанных с полом различий в ответе на стресс и активности HPA оси.

Третий триместр беременности - другое состояние, характеризованное гиперкортицизмом и единственное известное физиологическое состояние у людей, у которых CRH циркулирует в плазме в уровнях достаточно высоких, чтобы вызвать активацию HPA оси. Хотя распространение CRH плацентарного происхождения связано с высокой аффинностью к CRH-связывающим белку, циркуляции свободной фракции достаточно, чтобы объяснить эскалацию гиперкортицизма, когда концентрация CRH-связывающего белка постепенно начинает уменьшаться после 35-й недели беременности. Плацентарный CRH может играть роль в ускорении родов. Введение антагонистов CRH-R1 в эмбрион овцы задерживало начало родов.

 

9.4. Влияние хронического стресса на ЖКТ

Причиной  повреждения  внутренних  органов  может   стать   перекисное окисление,  активируемое  избыточным  выделением  катехоламинов,  тироксина, глюкагона.  Эндогенная активность CRH-R1 ответственна за большинство гастроинтестинальных эффектов при стрессе.

Некоторые свидетельства говорят о том, что CRH может быть трансмиттером, стимулирующим стресс-отзывчивые вагальные эфференты мозга и, возможно, производится стресс-отзывчивыми нейронами тонкого кишечника.

Стресс селективно активизирует группу вагальных эфферентов, которые стимулируют производство некоторых химических трансмиттеров специфических нейронов нервной системы тонкого кишечника, которые участвуют в ответе на стресс. Эти нейроны влияют на физиологический паттерн сокращаемости гладких мышц. Электрический сигнал распространяется к другим долям гастроинтестинального тракта, изменяя их сокращаемость. Трансмиттеры, производимые этими стресс-отзывчивыми нейронами тонкого кишечника, производят различные медиаторы иммунных клеток (например, 5-HT, PAF, реактивные соединения кислорода, амины) которые вызывают повреждения тканей.

 

Ускорение реакции гастроинтестинального тракта на стресс происходит двумя путями. Сначала, воздействие обычно изолированных нервных окончаний на воспалительные медиаторы приводит к уменьшению их порога и увеличения их афферентного воздействия на мозг и другие периферические синапсы, приводя к ложной активации некоторых рефлексов (например, гастроколического рефлекса, который увеличивает транзит толстой кишки в ответ на растяжение желудка).

Во-вторых, изменение мембранной проницательности происходит с последующим внутриклеточным ацидозом, отеком и нарушением работы протонного насоса. Эти изменения приводят к уменьшению барьерной функции и диффузии через стенку кишечника, причиняя дальнейшее раздражение, активацию иммунных клеток и повреждение тканей.

Свободные  радикалы—продукты  перекисного  окисления, связываясь с  фосфолипидами  клеточных  мембран,  приводят  к  нарушению  их целостности. Повреждающее влияние этой стадии адаптации может проявляться  в повышенной проницаемости кровеносных сосудов, изъязвлении стенок  желудка  и кишечника и т. д.

Язвы слизистой желудка теперь однозначно оцениваются как результат переваривания ишемических некрозов слизистой, вызванных стойким спазмом артериол.

 

9.5. Влияние хронического стресса на сердечно-сосудистую систему

Сосуды

Длительный иммобилизационный стресс вызывает снижение интенсивности сократительной функции миокарда в 2 раза, а воротной вены — в 3,5 раза. Это свидетельствует о меньшей по сравнению с миокардом резистентности гладкой мускулатуры воротной вены к повреждающему действию стресса.

При неврозах имеет место циркуляторная гипоксия мозга, обусловленная снижением мозгового кровообращения.

Сердце

В экспериментах, на основе которых сделаны нижеприведенные данные (см. Меерсон Ф.З.), учитывали, что метаболические и структурные нарушения в органах-мишенях прогрессируют до тех пор, пока продолжается первая, наиболее выраженная, фаза стресс-реакции, до снижения концентрации кортикостерона в плазме и пика эозинофилов, завершающего эозинопению. Поскольку у крыс эта фаза завершается через 40—45 ч после прекращения эмоционально-болевого стрессорного воздействия, содержание гликогена определяли через 45 ч.

1. Гиперхолистермия и гиперлипедимия

Стресс через активацию ПОЛ повреждает ключевой орган обмена холестерина - печень, индуцирует таким образом атерогенную дислипидемию и тем самым потенцирует развитие атеросклеротических повреждений сосудов. В плане нашего изложения существенно, что эта цепь явлений может быть блокирована не только химическими ингибиторами ПОЛ, но также адаптацией к повторным стрессорным ситуациям, активирующей рассмотренный ранее комплекс стресс-лимитирующих систем целого организма. В более широком плане это приводит к мысли, что развитие атеросклероза при действии на организм неизбежных и многообразных стрессорных ситуаций окружающей среды при прочих равных условиях может быть предотвращено или, напротив, потенцировано в зависимости от состояния стресс-лимитирующих систем организма.

 

2. Первичное стрессорное повреждение миокарда

Демаркационная линия между зоной некроза и неповрежденным ишемией миокардом является довольно резкой, вместе с тем несомненно, что повреждение сердца при инфаркте не ограничивается зоной ишемии. В связи с этим надо считаться с вероятностью, что повреждения неишемизированной зоны могут быть не только ишемическими, но также стрессорными.

Это предположение подтверждается тем, что в неишемизированной зоне при инфаркте миокарда обнаружены изменения, напоминающие таковые при эмоционально-болевом стрессе, а именно — снижение резерва гликогена, активация ПОЛ. Одновременно в неишемизированных отделах сердца при инфаркте наблюдается комплекс нарушений сократительной функции, типичный для эмоционально-болевого стресса: нарушение растяжимости миокарда — его своеобразная ригидность, депрессия развиваемой силы сокращения и кривой Старлинга. Стрессорное происхождение этих изменений подтверждается тем, что они могут быть ограничены или полностью предупреждены такими факторами, как В-блокатор индерал, ГОМК, антиоксиданты.

На первом этапе эксперимента выяснилось, что через 45 ч после эмоционально-болевого стрессорного воздействия основные параметры дыхания и фосфорилирования выделенных из миокарда митохондрий оказываются сниженными на 40—50%, а содержание гликогена уменьшено на 35—40%.

По существу эти данные о кардиопротекторном действии метаболитов стресс-лимитирующих систем, которые, как известно, подавляют стресс-реакцию, свидетельствуют о том, что в естественных условиях возникновение стрессорных повреждений неишемизированных отделов миокарда в высокой степени зависит от состояния стресс-лимитирующих систем и может провоцироваться «функциональной их недостаточностью.

 

3. Спазм гладкой мускулатуры

Сильный адренергический компонент стресс-реакции может приводить к спазму гладкой мускулатуры анатомически неизмененных коронарных артерий: этот достаточно стойкий спазм становится причиной вторичного ишемического повреждения миокарда. Существо данного явления во многих отношениях неясно. Важно отметить, что в организме людей, больных ишемической болезнью, спазм коронарных сосудов является реальным, доказанным фактом. Роль этого звена в патогенезе ишемической болезни стала очевидной в результате широкого внедрения коронарографии. В плане развиваемой выше концепции стресс-лимитирующих систем можно предположить, что в основе коронароспазма при стенокардии покоя лежит отнюдь не возбуждение адренергических механизмов регуляции, а функциональная неполноценность регионарных стресс-лимитирующих вазодилататорных систем. Такого рода системами является система простагландинов, которая, как известно, блокирует освобождение катехоламинов и их воздействие на адренорецепторы, а также система аденозина, который блокирует транспорт Са2+ и тем самым обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры артерий. Нетрудно представить себе, что коронароспазм реализуется, когда эти системы наименее активны, например в ночное и утреннее время, или когда стрессорная активация а-рецепторов требует недостижимой активации указанных стресс-лимитирующих систем. Такая точка зрения объясняет мощный вазодилататорный эффект нитроглицерина, так как нитроглицерин является индуктором биосинтеза простагландинов, а также положительный эффект нифедипина, который блокирует вхождение Са2+ в клетки гладкой мускулатуры.

 

4. Повышение свертываемости крови и образование тромбов

Катехоламины активируют процесс свертывания крови и при определенных условиях могут способствовать образованию тромбов. Следствием возникающей при этом агрегации тромбоцитов является выброс из кровяных пластинок мощных некоторых веществ, в частности, тромбоксана А2, который заведомо усиливает спазм и увеличивает время его продолжительности.

В плане нашего изложения важно, что острая ишемия и инфаркт миокарда могут быть результатом сочетанного эффекта таких быстродействующих патогенетических механизмов, как спазм и тромбоз, и органических изменений, вызванных медленно развивающимся атеросклерозом. Признание патогенетической роли такого сочетания означает, что при одинаковом атеросклеротическом коронаростенозе коронароокклюзия и острая ишемия могут возникать или, напротив, отсутствовать в зависимости от состояния нейрогуморальной регуляции гемостаза и сосудистого тонуса.

Явление тромбоза происходит только у тех животных, у которых при сужении коронарной артерии повышается содержание тромбоксана в крови, а у остальных животных оно развивалось лишь после введения значительных доз ингибитора синтеза простагландинов индометацина, который снижает содержание дезагреганта и вазодилататора простациклина в крови. Введение простациклина, напротив, во всех случаях устраняет циклическое снижение кровотока в суженной коронарной артерии и тем самым устраняет вероятность тромбоза.

Именно таким образом колебания в системах нейрогуморальной регуляции целого организма определяют вероятность возникновения коронароокклюзии при сравнительно небольших и стабильных изменениях в коронарном русле; через эти регуляторные системы реализуются патогенетические эффекты стресс-реакции.

Существенно, что вопрос о том, возникает ли стойкий спазм, тромбоз и, в конечном счете инфаркт миокарда, в высокой степени решается состоянием такой регионарной стресс-лимитирующей системы, как простагландины.

 

5. Снижение резистентности миокарда предсердий к гипоксии и ишемии

Длительная стресс-реакция снижает резистентность миокарда предсердий к гипоксии и ишемии. Можно думать, что этот эффект реализуется также для миокарда желудочков и таким образом постстрессорное снижение резистентности сердца к гипоксии оказывается одним из факторов, потенцирующих его ишемическое повреждение.

 

6. Адренергической мобилизация сократительной функции сердца в сочетании с повышением сопротивления сосудистого русла

В сочетании с регуляторно-детерминированным повышением сопротивления сосудистого русла это создает значительную нагрузку на сердце и может существенно потенцировать ишемическое повреждение не только при спазме или тромбозе, но и при простом стенозировании коронарных сосудов атеросклеротическим процессом.

Важно, что в принципе такая избыточная мобилизация сократительной функции сердца может быть ограничена центральными стресс-лимитирующими   системами, которые   тормозят   высшие адренергические центры и обеспечивают относительное увеличение парасимпатических влияний. О реальности такого развития событий свидетельствуют данные, показывающие, что накопление в мозге такого центрального тормозного метаболита, как ГАМК, вызванного введением вальпроата натрия, приводит к увеличению вагусных эффектов на сердце.

 

7. Значительное снижение тонуса емкостных сосудов

Под влиянием стрессорных воздействий и тяжелого эмоционального или болевого фактора может возникать значительное снижение тонуса емкостных сосудов и, следовательно, патологическое депонирование в них крови, уменьшение возврата крови к сердцу и уменьшение ее циркулирующей массы.

Это в свою очередь может способствовать падению минутного объема сердца, системного артериального кровотока и коронарного кровотока, т. е. замыканию порочного круга, который имеет значение в возникновении кардиогенного шока при инфаркте миокарда. Поскольку одним из главных резервуаров крови в организме является портальное русло, снижение тонуса и управляемости емкостных сосудов при тяжелом стрессе должно быть наиболее выражено в воротной вене, ритмическая сократительная активность которой играет важную роль в своевременном возврате крови из портального русла в большой круг кровообращения и предупреждении артериальной гиповолемии.

Действительно, было показано, что перенесенный эмоционально-болевой стресс ведет к такому повреждению мускулатуры воротной вены, которое обусловливает снижение ее сократительной активности, адренореактивности и может играть роль в избыточном кровенаполнении портального русла, возникновении артериальной гиповолемии и коллаптоидных состояний. Болевой стресс, сопутствующий инфаркту миокарда, тоже, по-видимому, оказывает подобный эффект, так как после экспериментального инфаркта мы обнаружили изменения, вполне аналогичные описанным выше. Существенно, что зти нарушения сократительной функции vena porta при стрессе и инфаркте могли быть эффективно предупреждены введением синтетического антиоксиданта ионола—фактора, в той или иной мере воспроизводящего эффект стресс-лимитирующей антиоксидантной системы организма.

 

8.Гипервентиляция

Гипервентиляция влечет за собой увеличение напряжения кислорода в крови и гипокапнический алкалоз.

 

9. Уменьшение количества капилляров на единицу массы миокарда

У людей, умерших от гипертонии, резко уменьшено число капилляров на 1 мм2 площади миокарда и соответственно значительно увеличен радиус диффузии кислорода в сердечной мышце.

Такие изменения происходят в результате хронической гипертензии, или чрезмерного увеличения массы миокарда в результате физических тренировок (ведь количество коронарных сосудов не увеличивается).

Известно, что стойкие гипертензивные состояния, вызывая повышение сопротивления сосудов большого круга кровообращения и тем самым гиперфункцию сердца, приводят к развитию компенсаторной гипертрофии миокарда, сопровождающейся уменьшением плотности коронарных капилляров и созданием условий относительной гипоксии.

 

9.6. Ожидание стресса и внезапная смертность

У людей, жизненный статус которых в целом характеризуется благополучием, определенные стрессорные факторы провоцируют аритмии, которые, как известно, могут служить прелюдией к внезапной смерти. Так, показано, что стрессорные ситуации, вызванные автомобильными гонками, управлением автомобилем в уличной пробке, выступлением на публике, и другие эмоциональные напряжения провоцируют желудочковые аритмии. Публичные выступления, например, провоцировали возникновение желудочковых экстрасистол у 6 из 23 здоровых людей и у 5 из 7 больных коронарной болезнью. Велик вклад фактора безысходности.

Умирают практически здоровые молодые мужчины от хорошо известной в Японии болезни «покурри», в основе которой, как теперь доказано, лежит фибрилляция желудочков сердца.

Поэтому значительный интерес представляют клинико-физиологические исследования, в которых у больных с ишемической или гипертонической болезнью преднамеренно создавалась психоэмоциональная нагрузка и в ответ у части больных наблюдалось развитие более или менее выраженных аритмий.

Такие исследования показали следующее.

Проба с психоэмоциональной нагрузкой нередко провоцирует аритмии у тех больных, у которых аритмии под влиянием физической нагрузки не возникают.

При исследовании 50 практически здоровых студентов-медиков, не имевших заболеваний сердца, обнаружили, что при круглосуточном мониторировании аритмии выявляются у них в условиях покоя чаще и реализуются значительно более интенсивно, чем при максимальной физической нагрузке. Это в полной мере согласуется с фактом, что у летчиков, которые при максимальной физической нагрузке имеют нормальную ЭКГ, при работе на тренажере, где имитируются профессионально значимые стрессорные ситуации, нередко наблюдаются экстрасистолии и смещение интервала S—Т.

Исследования, в которых авторы изучали влияние игры в регби или в сквош, показали, что эти виды спорта, насыщенные напряженными соревнованиями, т. е. по существу стрессорными ситуациями, резко увеличивают частоту коронарной болезни и внезапной смерти.

 

Острый эмоционально-болевой стресс вызывает активацию ПОЛ в мозге и исполнительных органах.Не сама боль, а невозможность избавиться от нее, т. е. своеобразная безысходность, явилась в данном случае стрессорным онкогенным фактором.

По меньшей мере два эмоциональных фактора — тревожное ожидание, вызванное предуведомлением о боли, и конфликт между безусловными рефлексами или между прежним опытом и реальностью — резко усиливают стресс-реакцию в создаваемых экспериментально безвыходных ситуациях и отягощают повреждающее действие стресса.

Показано, что в динамике развития реакций адренергической и гипофизарно-адреналовой системы на такой стресс обнаруживается три периода. В первый период — с момента начала эмоционально-болевого воздействия и на протяжении 36—39 ч после его окончания, в 3—4 раза повышается концентрация кортикостерона в плазме крови и органах, в 1,5—2 раза снижается в сердце и надпочечниках содержание катехоламинов, угнетается в этих органах синтез и нейрональный захват меченого норадреналина, развивается выраженная эозинопения.

Во второй период—через 39—45 ч после окончания действия стрессорного фактора, в плазме крови, в органах резко снижается концентрация кортикостерона и развивается эозинофилия.

В третьем периоде — на протяжении последующих 6— 7 сут, показатели функционального состояния адренергической и гипофизарно-адреналовой систем постепенно приближаются к исходным. Под влиянием этого эмоционально-болевого воздействия возникают постепенно прогрессирующие и продолжающиеся после завершения воздействия активация ПОЛ, снижение содержания гликогена в миокарде, разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях, выделенных из сердечной мышцы. Наиболее глубокие нарушения функции митохондрий сердца в виде снижения интенсивности дыхания и фосфорилирования развиваются к 45 ч после окончания стрессорного воздействия, т. е. совпадают  с  пиком эозинофилии, завершающим эозинопению.

В итоге стресс приводит к формированию очаговых контрактур миофибрилл, которые могут постепенно переходить в очаги некробиоза. Максимум этих изменений оказывается достигнутым через 39—45 ч после окончания эмоционально-болевого воздействия, т. е. по времени они также совпадают с пиком эозинофилии, завершающим эозинопению.

В целом исследования на этой модели эмоционально-болевого стресса позволили установить, что одна из общих закономерностей развития стрессорного повреждения состоит в том, что по мере продолжения стресс-реакции нарушения метаболизма, структуры и функции сердца и, по-видимому, других органов нарастают. К моменту завершения стресс-реакции, определяемому по снижению концентрации кортикостерона и пику эозинофилов, завершающему эозинопению, все эти изменения достигают максимума. В дальнейшем постепенно развиваются процессы восстановления.

В целом можно сделать вывод, что не просто болевое воздействие, а именно эмоциональные или эмоционально-болевые ситуации играют повреждающую роль.

 

В совокупности эти данные свидетельствуют, что отрицательные эмоции и индуцируемая ими стресс-реакция при прочих равных условиях могут привести к фибрилляции сердца и внезапной смерти.

 

Компоненты, играющие основную роль в возникновении фибрилляции и внезапной смерти:

1) Наличие более или менее стойких нарушений электрической стабильности сердца, обусловленных структурными изменениями, возникшими вследствие ишемической болезни, например в форме постинфарктного или мелкоочагового кардиосклероза или в форме зон относительной ишемии;

Сохранившиеся клетки пограничной зоны при постинфарктном кардиосклерозе у людей идентифицируются как место возникновения желудочковой тахикардии у больных хронической ИБС.

2) Общий психологический статус личности, который, по-видимому, является проявлением характерных для данного индивидуума особенностей метаболизма и функции мозга или следствием многолетней стационарно сохраняющейся жизненной ситуации/

3) Запускающее — триггерное — стрессорное воздействие.

Одна из особенностей эмоций у человека состоит в том, что они не обязательно вызываются внешними обстоятельствами, но нередко формируются на основе памятных следов мозга в условиях внешнего покоя, когда ничто не отвлекает человека от такого рода переживаний.

 

Можно полагать, что удельный вес этих факторов в каждом отдельном случае может сильно варьировать.

При исследования миокарда после фибрилляции на световом уровне можно наблюдать такие изменения, как вакуолизация цитоплазмы, участки гиперсокращения миофибрилл или же присутствие обоих этих признаков одновременно. Ультраструктурные изменения поврежденных клеток проявляются в вакуолизации саркоплазматического ретикулума, снижении содержания гранул гликогена, расхождении структур вставочных дисков и появлении пересокращенных (в контрактуре) клеток, сарколемма которых становится проницаемой для лантана в ионной форме. Существенно, что при фибрилляции, наведенной электрическим током, количество измененных клеток не превышает 4,5%, что позволяет авторам считать, что измененные проводящие клетки появляются до развития фибрилляции и могут быть причиной последней.

Измененные клетки проводящей системы субэндокарда и ложных сухожилий вследствие повреждения гликокаликса сарколеммы, о чем свидетельствует проникновение в них ионного лантана, резко меняют порог возбудимости и становятся очагом эктопической активности, способствуя развитию фибрилляции.

Коронарный спазм, индуцированный избыточным влиянием катехоламинов на а-рецепторы или нарушениями в вазодилататорных системах простагландинов и адениннуклеотидов также является вполне реальным кандидатом на роль механизма, повреждающего сердце.

 

Роль мозга в генерации сердечных аритмий

Раздражение самых различных областей коры головного мозга, а именно: фронтальной, орбитальной, моторной, примоторной коры, передней части височной доли, миндалевидного комплекса и т. д., может вызвать желудочковые сердечные аритмии.

С наибольшим постоянством такие аритмии возникают при раздражении субкортикальных образований, таких как четверохолмия и задний гипоталамус, где расположены высшие вегетативные центры.

Под глубоким наркозом перевязка нисходящей ветви левой коронарной артерии вызывает фибрилляцию сердца лишь в 6,3% случаев, а на фоне раздражения центров заднего гипоталамуса, которые регулируют работу системы кровообращения, аритмии возникают в 10 раз чаще. Аналогичным образом в стрессорной ситуации коронароокклюзия вызывала фибрилляцию в 3 раза больше, чем в условиях отсутствия стресса.

 

Показано, что эффект такого важного аритмогенного фактора, как ишемия, закономерно потенцируется раздражением определенных структур головного мозга и стрессорными ситуациями окружающей среды.

Как стресс, так и ишемия вызывают возбуждение определенной зоны лобной доли коры и в обоих случаях вся дальнейшая цепь событий, приводящая к фибрилляции сердца, оказывается кортикально обусловленной. При этом фронтальная кора по меньшей мере тремя путями может регулировать состояние сердца и системы кровообращения. Первый — кортико-таламический путь — контролирует сенсорные каналы, т. е. выход информации от сердца и других органов на кортикальный уровень, второй путь — от фронтальной коры к височной доле и миндалевидным ядрам — контролирует эффекторный выход па стволовые ядра опосредованно через ядра миндалевидного комплекса, который в свою очередь связан с гипоталамусом; наконец, третий, наиболее существенный в плане данного изложения путь связывает фронтальную кору через субталамус и дорсальный гипоталамус с ядрами ствола мозга, непосредственно рейдирующими функцию сердца и кровообращения.

Стимуляция соответствующей зоны фронтальной коры закономерно сопровождается фибрилляцией сердца, а холодовая блокада субкортикальной зоны, миндалины, а также блокада рассмотренного выше кортикально-стволового пути интерцеребральным введением адреноблокатора пропранолола предупреждает фибрилляцию, остановку сердца и гибель животных, несмотря на ишемию миокарда. Иными словами, ишемия миокарда — простой результат механического выключения коронарного кровотока, а реакция па ишемию в форме фибрилляции и остановки сердца — результат сложных межцептральных связей, реализующихся па уровне головного мозга.

Весьма существенно, что эти связи могут быть первично детерминированы стрессорной ситуацией окружающей среды, которая таким образом приводит к формированию патологической доминанты или патологической системы возбужденных центров, которая в свою очередь детерминирует адренергический повреждающий эффект на сердце. Поэтому в стрессорных ситуациях условнорефлекторное, т. е. по существу кортикально-индуцированное влияние резко увеличивает при прочих равных условиях вероятность нарушения сердечного ритма и фибрилляции сердца.

Итак, под влиянием экзогенных стрессорных ситуаций среды или афферентной импульсации от поврежденного острой ишемией сердца в высших отделах центральной нервной системы, предположительно в лобных долях коры головного мозга и адренергических центрах гипоталамуса и продолговатою мозга формируется достаточно инертная система возбужденных центров, которая может однократно или многократно индуцировать сильный стрессорный адренергический эффект

 

Роль вегетативной системы в генерации сердечных аритмий

Существенно, что этот аритмогенный эффект стрессорных ситуаций и раздражения высших отделов головного мозга, а также аритмогенный эффект острой ишемии могут быть ограничены или предотвращены с помощью удаления местных симпатических узлов или введения адреноблокаторов.

Раздражение симпатических нервов сердца и симпатических узлов позволяет воспроизвести аритмогенные эффекты среднего мозга даже в условиях стабилизации АД и частоты сердечных сокращений.

Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о возбуждении симпатико-адреналового отдела нервной системы во время приступа аритмии у людей. Причем, во время таких приступов доказано не только увеличение экскреции катехоламинов, но также увеличенное выделение цАМФ при сниженном выделении цГМФ.

Таким образом, несомненно, что возбуждение симпатических нервных центров и адренергический эффект на сердце играют важную роль в патогенезе стрессорных аритмий, обусловленных нейродинамическими сдвигами в высших отделах головного мозга.

 

Механизм, за счет которого повреждающий адренергический эффект приводит к возникновению сердечных аритмий, можно представить себе на основе экспериментальных данных о комплексе стрессорных повреждений при эмоционально-болевом стрессе. Этот комплекс изменений знаменует собой повреждение микроструктур и нарушение функционирования мембранного аппарата сердца, который осуществляет генерацию и проведение возбуждения. Такое повреждение может играть существенную роль в формировании двух необходимых звеньев патогенеза аритмий и фибрилляции, а именно в возникновении эктопических очагов, из которых исходят преждевременные импульсы возбуждения, и очагов функционального блока проведения. При инфаркте, острой ишемии, мелкоочаговых стрессорных повреждениях преждевременный импульс, сформировавшийся в этих эктопических очагах, может встретиться с функциональным блоком проведения, возникшим опять-таки вследствие мелкоочаговых стрессорных, т. е. адренергических, повреждений неишемизированных отделов миокарда. В этом случае преждевременный импульс не пройдет через зону блока, обойдет ее и вернется в эту зону позже, когда блок проведения уже миновал, формируя таким образом возвратную волну возбуждения и хорошо известный механизм reentry — признанную основу желудочковой тахикардии и фибрилляции сердца.

 

Под влиянием стресса наблюдалось существенное повышение чувствительности синусного водителя ритма к тормозному действию блуждающего нерва. Это явление оказалось, достаточно четко выраженным лишь через 12 и 24 ч после стрессорного воздействия, а затем к концу 2-х суток претерпело обратное развитие. Так, через 12 ч это снижение устойчивости автоматизма сердца к тормозному влиянию блуждающего нерва проявилось, во-первых, снижением на '/з пороговой силы тока, которая при раздражении блуждающего нерва вызывала вагусную брадикардию; во-вторых, в том, что частота сердечных сокращений при раздражении током, равным 2 порогам, снизилась у крыс до 177 в минуту против 308 сокращений в минуту в контроле и, наконец, в-третьих, в том, что среднее давление при этом снизилось до 71 мм рт. ст. против 111 мм рт. ст. в контроле.

Падение порога фибрилляции и постстрессорного увеличения тормозящего вагусного эффекта на сердце достигают максимума одновременно — через 12—24 ч после прекращения стрессорного воздействия. Очевидно, что в условиях целого организма снижение порога фибрилляции сердца при одновременном снижении способности синусного узла противостоять тормозному влиянию блуждающего нерва может существенно увеличить вероятность появления гетерогенных очагов возбуждения, а как следствие — аритмий и фибрилляции сердца.

 

10. Эффекты избыточной физической нагрузки

Избыточный уровень катехоламинов

При адекватном повышении уровня катехоламинов происходит интенсификации обновления и физиологически выгодным изменениям состава липидного бислоя мембран.

Как уже говорилось, при избытком катехоламинов происходит чрезмерная активация липаз, фосфолипаз, перекисного окисления липидов. В комплексе с другими причинами активации свободно-радикального окисления при интенсивных нагрузках — гипоксемией, тканевой гипоксией, ацидозом это действие катехоламинов приводит к повреждению клеточных мембран. Оно сопровождается ферментемией, язвенными поражениями слизистой оболочки желудка и другими повреждениями.

В результате положительные эффекты катехоламинов, выражающиеся мобилизацией энергообеспечения и работоспособности системы, ответственной за адаптацию, переходят в повреждающие, отрицательные.

 

Мышечная ткань

При адаптации у тяжелоатлетов, тренированных к силовым нагрузкам, в противоположность людям и животным, тренированным на выносливость, в скелетных мышцах, а возможно и в сердце, происходит преимущественная «наработка» сократительных белков без соответствующего увеличения синтеза белков митохондрий и адекватного роста васкуляризации мышечной ткани. В результате возникает выраженная гипертрофия и рост массы мышечной ткани и снижение удельной плотности в ней митохондрий и капилляров. Это приводит к уменьшению снабжения мышечной ткани кислородом, снижению функциональной мощности системы митохондрий, и в итоге — к увеличенной продукции, лактата и как следствие — быстрой утомляемости при нагрузке на выносливость.

Наряду с ростом концентрации лактата в крови наблюдается ферментемия, связанная, с повреждениями мембран мышечных клеток, обусловленными главным образом активацией перекисного окисления липидов. Эта стадия адаптации характеризуется также значительным распадом сократительных белков скелетных мышц, что проявляется ростом  экскреции  специфического метаболита этих белков 3-метилгистидина и в значительной мере обусловлено катаболическим эффектом избытка глюкокортикоидов. Это явление наряду с увеличением распада белков в других органах приводит к развитию отрицательного азотистого баланса организма.

 

Почки и печень

Выяснено, что если адаптированные в молодом возрасте животные будут подвергнуты значительной физической нагрузке, то они окажутся в более выгодном положении по сравнению с неадаптированными. Однако в том случае, если окружающая среда предъявит этим животным нагрузки, которые падают на почки или печень, например резкое изменение состава пищи, избыток соли и т. д., то положение окажется противоположным. У животных, адаптированных на раннем этапе онтогенеза к достаточно интенсивным физическим нагрузкам, может возникнуть почечная или печеночная недостаточность.

Исследования показали, что в результате тренировки молодых крыс плаванием в течение 10 недель по 1 ч в день 5 раз в неделю, у них развивались две группы изменений: 1) увеличение массы сердца на 20%, с одновременным ростом числа мышечных волокон на единицу площади миокарда на 30%; 2) увеличение массы и числа волокон миокарда, т. е, структурного резерва сердца, сопровождалось уменьшением массы и числа клеток в печени, почках и надпочечниках. Так, масса почек оказалась уменьшенной на 10—15%, а число клубочков, а следовательно, и нефронов на 20—25%. В результате объем мозгового слоя почек уменьшился примерно в 2 раза. Масса печени существенно не менялась, но вследствие гипертрофии: печеночных клеток общее их число в органе было уменьшено на 20— 25%. Аналогичная ситуация наблюдалась в надпочечниках. Таким образом, в результате такой адаптации структурный резерв почек, печени и надпочечников оказался сниженным.

 

Сердце

В настоящее время имеется достаточно данных, свидетельствующих о том, что у спортсменов внезапная сердечная смерть после физических нагрузок или во время физических упражнений отмечается чаще, чем у людей, не занимающихся большим спортом.

Интенсивное и длительное влияние на сердце катехоламинов приводит к избыточной активации свободнорадикального окисления и в том числе перекисного окисления липидов, продукты которого повреждают мембраны кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца. Это приводит к нарушению механизмов, ответственных за энергобеспечение кардиомиоцитов и ионный транспорт. Так, в частности, возникающие при этом повреждения липидного бислоя мембран кардиомиоцитов и потеря гликокаликсом сиаловой кислоты приводят к увеличению проницаемости мембран для Са2+, снижению содержания Са2+ в фосфолипидных участках его связывания в сарколемме, нарушению способности мембран связывать Са2+ и в целом — к нарушению транспорта этого катиона в кардиомиоцитах и дестабилизации кальциевого гомеостаза сердечной мышцы.

Решающую роль в возникновении фибрилляции и остановки сердца играет сочетание нарушений центральной регуляции ритма сердца и нарушений возбудимости и проводимости в самом сердце. В связи с этим следует иметь в виду, что у спортсменов, занимающихся различными видами спорта, часто наблюдается блокада правой ножки предсердно-желудочкового пучка и нередко — блокады ветвей его левой ножки. Поскольку повторные длительные максимальные физические нагрузки у спортсменов часто реализуются во время соревнований и в других стрессорных ситуациях, то вероятно, что эти нарушения проводимости и являются результатом стрессорного по своему происхождению очагового кардиосклероза. В сочетании с выраженной брадикардией эти очаговые нарушения проводимости могут создавать в миокарде спортсмена предпосылки для возникновения так называемого reentry механизма, играющего решающую роль в возникновении фибрилляции сердца. Большое значение в патогенезе фибрилляции и остановки сердца у спортсменов, испытывающих длительные максимальные физические нагрузки в стрессорных условиях, имеют, по-видимому, также центральные нарушения ритма сердца, связанные со стресс-реакцией и обусловленные возможным «изнашиванием» стресс-лимитирующих систем, ограничивающих с высокой эффективностью выраженность стресс-реакции при умеренной тренированности.

 

Иммунная система

Показано, что у спортсменов высокого класса в результате соревнований может снижаться активность Т-лимфоцитов. На основании определения комплекса показателей иммунореактивности организма (числа и функциональной активности Т-, В- и О-лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови и др.) установили, что у ряда спортсменов высокого класса (гребцов) нагрузки на тренировках и соревнованиях приводят к снижению иммунореактивности, восстановление которой происходит весьма медленно. Авторы связывают это явление с неадекватно высокой интенсивностью применяемых   нагрузок.

 

Половые гормоны

Последствиями любого острого или длительного стресса будет длительное нарушение образования гонадотропного рилизинг-фактора на супра-гипофизарном уровне. Это вызывает дефицит андрогенов и эстрона, и далее – к ухудшению работы половых желез и угнетению полового поведения.

Повторные стрессорные воздействия, даже при успешной адаптации к ним, могут приводить к снижению содержания тестостерона в плазме крови у разного вида животных. Повторные серьезные стрессы снижают чувствительность гранулоцитов яичка к гонадотропину.

 

 Использованная литература

 Привожу только наиболее существенные источники. В качестве основных могу выделить книги Гаркави и Меерсона, которые можно скачать из раздела "Полезные материалы".

 

Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. «Антистрессорные реакции и активационная терапия». М.: Имедис, 1988 – 565 с.

Меерсон Ф.З. Пшенникова М.Г. «Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам». М: Медицина, 1988 – 253 с.

В.В. Горанчук, Н.И. Сапова, А.О. Иванов «Гипокситерапия»; ООО «Элби-СПб», 2003 – 536с.

В.Н. Селуянов «Технология оздоровительной физической культуры». М.:СпортАкадемПресс, 2001 – 172 с.

В.Н.Селуянов  «Формирование профессионального теоретического мышления специалистов физического воспитания», Москва 1996

«Вегетативные расстройства» под редакцией А.М. Вейна. М.: Медицинское информационное агентство 2003 – 752с.

В.М. Дильман «Большие биологические часы», 2-е издание; М: изд-во «Знание», 1986 – 256с.

Мищенко В.С. Ключевые биологические факторы адаптации организма спортсменов к большим тренировочным нагрузкам / Методические рекомендации. – К.: ГНИИФКС, 1996. – Вып. 2. – 80 с.

Суслов Ф.П., Гиппенрейтер Е.Б., Холодов Ж.К., «Спортивная тренировка в условиях среднегорья». М.: 1999, - 202с.

В.А.Таймазов, А.Т. Марьянович «Биоэнергетика спорта» СПб, «Шатон», 2002 – 122с.

Н.Н. Данилова «Психофизиология: учебник для вузов». М.: Аспект Пресс, 2002 – 372с.

 

Интернет статьи 

Мищенко В.С. «Ключевые биологические факторы адаптации организма спортсменов к большим тренировочным нагрузкам».

 http://sport-stalker.com.ua/prof_lib/details.php?id=166

Дедюкин М.М «Адаптация детей и подростков к физическим нагрузкам в условиях Севера». http://kropka.ru/refs/89/26811/1.html

Т.Маляренко, А.В. Матюков, Ю.Е. Маляренко «Расширение функциональных резервов организма немедикаментозными методами».

http://valeo.edu.ru/data/journal/src/2001-3/rasshirenie_funktsi_2.pdf

 

С сайта: sarcoidosis.by.ru

Physiological Reviews Vol. 79 No. 1 January 1999, pp. 1-71

Регулирование гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси цитокинами: механизмы действия

Andrew V. Turnbull and Catherine L. Rivier
The Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology, The Salk Institute, La Jolla, California; and North Western Injury Research Centre, University of Manchester, Manchester, United Kingdom

 

Endocrinology and Metabolism Clinics Volume 30 Number 3 September 2001

НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ СТРЕССА

Kamal E. Habib MD, PhD, Philip W. Gold MD, George P. Chrousos MD, FACP
Clinical Neuroendocrinology Branch, National Institute of Mental Health, Pediatric and Reproductive Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

 

Medical Hypothesis (1996) 46: 551-555

Стресс-индуцированное подавление клеточных иммунных реакций. Роль нейроэндокринного контроля иммунной системы.

A. Hassig, Liang Wen-Xi, K. StampfliI

 

J Clin Endocrinol Metab 82: 2182-2191, 1997

Индуцированные физической нагрузкой и циркадным ритмом вариации плазменного кортизола, дифференциально регулирующие производство IL-1beta, IL-6 и TNF-alpha у человека: высокая чувствительность TNF-alpha и резистентность IL-6

ROEL DERIJK,DAVID MICHELSON, BRIAN KARP, JOHN PETRIDES, ELISE GALLIVEN, PATTY DEUSTER, GIULIO PACIOTTI, PHILIP W. GOLD, ESTHER M. STERNBERG
Clinical Neuroendocrinology Branch, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892, the Departments of Physiology and Military and Emergency Medicine, Uniformed Services of the University of the Health Sciences, Bethesda, Maryland 20814, and CytImmune Sciences Inc., College Park, Maryland 20740

 

J Pineal Res

Мелатонин как иммунорегулирующий агент

Georges JM Maestroni
Center for Experimental Pathology, Istituto Cantonale di patologia, 6601 Locarno 1, Switzerland.